硒对肿瘤血管成熟VEGF-R2/PDGF-Rβ信号通路的调控研究

随着联合应用抗肿瘤血管生成药物和化疗药物治疗肿瘤的临床数据的累积，抗肿瘤血管生成药物诱导肿瘤血管正常化已经成为国际上解释联合用药理论和实际分歧的重要理论。筛选诱导肿瘤血管正常化药物、探讨血管正常化的分子机制及寻求血管正常化的分子标记已成为支持和丰富该理论的迫切需要。本项目基于硒化合物能够调节肿瘤局部微环境，恢复肿瘤血管生成促进因子和抑制因子之间的平衡，利用荷瘤小鼠模型观察硒化合物对肿瘤微血管正常化的影响；通过对联合用药过程中肿瘤局部的结构血管和功能血管变化情况的监测和微血管结构完整性和血管成熟度的检测，探讨硒化合物对肿瘤血管成熟化的诱导情况；利用qRT-PCR和Western blot定量技术在基因和蛋白水平检测多种与VEGF-R2/PDGF-Rβ信号相关的分子变化，寻求标志血管正常化的分子标记物。本研究丰富了硒诱导肿瘤血管正常化的基础理论，为合理利用硒化合物及联合用药提供理论和实践基础。

肿瘤的血管生成是肿瘤发生，生长，侵润与转移的重要条件，抗肿瘤血管生成与诱导肿瘤血管正常化是抑制癌症生长的重要研究领域，已有的研究证实硒化合物具有抗癌活性，但其抗癌的机制还没有被解释清楚，对肿瘤微血管的影响可能是抗癌的机制之一。在本研究中我们用有机硒化合物甲基硒酸（MseA）处理雌激素非依赖性转移性的MDA-MB-231细胞系，检测发现MseA降低了和肿瘤血管生成的重要的两个相关因子VEGF的蛋白及Ang-2mRNA和蛋白的表达水平。我们构建了裸鼠异种移植模型，MseA(3mg/kg/day,18天)灌胃，同时设立对照组，发现和对照组相比，肿瘤的血管密度及VEGF蛋白显著降低，并且肿瘤血管的周细胞的覆盖增加，从而血管正常化提高，肿瘤的体积及重量显著降低。本研究结果认为MseA的抗癌活性可能是通过抑制VEGF从而抑制Ang-2/Tie2实现的。我们用无机硒亚硒酸钠处理前列腺癌PC3细胞系，研究结果认为亚硒酸钠是通过抑制TLR4-NF-KB 信号通路从而抑制LPS诱导VEGF、TGFβ1 和 IL-6的表达。本研究有助于阐明硒化合物对肿瘤血管生成及血管正常化的影响。