分子仿生调控药物结晶的作用机理与过程强化研究

借鉴分子仿生学的研究思路，以降血糖药那格列奈和抗抑郁药西酞普兰为研究对象，基于晶体成核与生长过程的热力学和动力学实验研究，结合计算化学模拟技术，设计合成不同结构域特征的多肽分子自组装膜，研究生物分子特征结构域调控药物多晶型和手性特征的构效关系；建立有机晶体多晶型的预测模型，研究旋光异构体手性位点在成核结晶过程中的变迁规律；揭示调控有机分子成核及其晶面相对生长速率的关键规律，获得调控稳态与亚稳态晶体结构间转变的关键环节；基于微流体技术和界面分子组装技术，研究开发微通道结晶器，探索工业结晶过程新的强化技术。该项目研究不仅能有力推进多尺度晶体工程学的发展，拓展手性药物拆分的途径，而且能促进多肽生物分子构象的预测与调控研究，进一步深化对生命体系化学机理的探索，具有重要的理论意义和社会、经济效益。

针对制药行业面临的研究热点——多晶型药物的有效预测和可控生产以及手性药物的有效拆分，本项目从分子作用微观尺度到结晶设备宏观尺度分别对药物成核、晶体生长过程进行了系统定量的研究，获得了结晶工程学研究的在线监测新技术，实现了对抗抑郁症类药盐酸帕罗西汀、抗菌素类药美洛西林钠和头孢唑林钠等有效晶型的可控生产；发现了铜离子对生物大分子组装结构的手性调节作用，获得了利用生物大分子对手性药物——解热镇痛类药布洛芬、抗生素类药氧氟沙星进行拆分的新方法；利用DNA生物大分子的组装结构实现了对荧光纳米探针、高分散钯催化剂的有效调控。主要贡献：.1、结合分子模拟方法，揭示了药物多晶型调控的分子作用机理；发现了五水头孢唑啉钠新晶型，已被批准为国家四类新药；获得了A晶型盐酸帕罗西汀的优化结晶技术； 获得了美洛西林钠的优化结晶与复配工艺；.2、发现了过渡金属离子对DNA组装体手性特征的诱导作用，利用Cu(II)-DNA复合体实现了手性药物氧氟沙星对映异构体的分离；利用磁性固载BSA实现了对手性药物布洛芬对映异构体的拆分。.3、基于DNA组装体的立体选择性识别特性分析，阐明了天然大豆异黄酮的抗癌作用机制； 基于DNA组装结构的多态性，实现了纳米Ag探针荧光发射谱的调节(534-708 nm)，可应用于生物标记物的检测；基于DNA i-motif结构的限域效应，实现了Pd原子的高效加氢催化。.项目执行期间，获得中国专利优秀奖2项，国家科学技术进步二等奖1项；发表学术论文53篇，其中SCI收录51篇，参编3部科研专著（中文）；获美国发明专利授权1项，获中国发明专利授权24项，申请中国发明专利21项；入选教育部新世纪人才2人；组织召开了2009年晶体工程与药物传送系统国际会议1次，协助召开第19届国际工业结晶会议1次；参加国内外学术会议，做大会特邀报告12人次，在国际会议做口头报告11人次。已培养博士后4名、博士生29名、硕士生42名。