多相流药物连续结晶机理与过程优化

Based on the background of pharmaceutical industry moving from batch to continuous manufacturing, a design of gas-liquid slug flow continuous crystallization process is proposed and its fundamental aspects is investigated in this proposal. With CFD simulation, the flow field and supersaturation field in liquid slugs at present of shear and pressure forces are estimated, and the process parameters of slug, such as one dimensional flow rate, slug volume and shape are considered as influencing factors as well. The effect of shear and pressure force in 3D on the nucleation mechanism and growth rate thus the CSD, polymorphism, morphology at steady state are investigated experimentally, and the mechanism of nucleation and growth are built; the influence of presence of gas-liquid interface on the mechanism of molecular self-assembly and growth in crystallization microsystem are investigated, and the mechanism of nucleation and growth kinetics are obtained. The Matlab simulation method is used to model the continuous slug crystallization process based on the crystallization kinetics, mass balance equation, heat balance equation and population balance equation, and the optimized continuous slug flow crystallization process is built. This project will supply an effective method and lay a scientific foundation for the tubular continuous crystallization process with a relative high adaptation on a scaling up basis.

本项目是在制药业自间歇制造过程向连续过程转变的背景下，针对气液段塞流连续结晶过程进行研究。采用流体力学计算方法，研究在流动产生的剪切力和气相压力的共同作用下均相过饱和微结晶体系内的流场及过饱和度分布等特征，系统考察这些特征与结晶体系的一维流动速率、体积、形状等连续过程参数的关系。通过实验探索三维空间上的剪切力对于晶体成核速率、生长速率以至晶体产品的稳态粒度分布、晶型、形貌等功能特征和过程停留时间等过程效率的影响，获得剪切力作用下微结晶体系内的晶体成核生长机理和动力学；探索气液相界面的存在对于微结晶体系的分子自组装与晶体生长机理的影响，获得气-液相界面处的结晶成核生长机理和动力学；综合成核动力学、生长动力学、质量衡算方程、热量衡算方程及粒数衡算方程，利用Matlab模拟方法建立气液多相段塞流连续结晶模型并进行优化。该项目的研究结果将为规模适应性较高的管式连续结晶过程的应用提供了有效方法。

当前，化工领域的微流体工艺和制药领域的连续制造过程正在引起越来越多的重视。其中，连续结晶部分是微流体和连续制造过程的瓶颈问题。本课题在管式结晶器中采用多相流的方式，通过实验和流体力学模拟的方法，系统考察了各种因素对过程的传质、粒子运动特征和最终晶体产品质量等的影响，并深入探讨了多相界面处的成核及其对过程影响机理。主要开展了以下研究工作：（1）微流体结晶体系内晶体的成核与生长机制及质量指标的影响因素筛选和优化实验：筛选出了影响晶体产品的质量指标和影响过程可控性的关键因素及其规律，解释了这些因素与过程可控性、晶体成核和生长速率以及产品粒度分布、形貌等质量指标之间的内在关系。（2）采用流体力学模拟手段，模拟了三维力场作用下微结晶单元内的粒子空间分布和瞬时速率特征及对固液传质机理的影响，得到了微结晶体系在不同受力、形状尺寸、流型、晶种量、外界物理场等过程因素下粒子的空间分布和瞬时速率等特征，阐明了其对连续结晶过程传质效率及最终晶体产品质量指标的影响规律。（3）探讨了气-液、液-液、固-液多相界面处的结晶成核与生长机理，解释了相界面的存在对段塞流连续结晶过程中的成核特征、产品粒度分布、形貌及过程操作性等的影响，对气液和液液段塞流方法的优缺点进行了分析。（4）对超声波结晶过程进行了系统考察，得到了超声波的功率、时长、频率、时机等参数在不同结晶体系应用时对结晶过程和晶体产品质量的影响。项目的研究成果为连续结晶过程的设计和应用，以及在化工制药领域连续制造过程和微流体生产工艺的应用提供了理论基础和科学依据。