双层聚己内酯-多肽共聚复合材料的合成及其体外生物降解过程研究

With the research and development of third-generation biodegradable vascular stents as the application background, we put forward the investigation of a bilayer polycaprolactone-peptide copolymer with a reverse relationship between the evolution tendency of its mechanical strength and degradation rate during the biodegradation process. First, a polycaprolactone-peptide copolymer that has programmable distributions of molecular weights and local crystalline micro-structural domains as well as strong mechanical property and low degradation rate will be designed and synthesized, in combination with molecular computation techniques. And the key factors influenced the mechanical strength and degradation property will be studied. Then, a poly(peptide-ester) modified layer with high degradation rates and good biocompatibility will be grafted on the surface of polycaprolactone-peptide copolymer by adopting the interfacial polymerization method. Constructing tubes of the bilayer polycaprolactone-peptide copolymer composite, as the imitation of stents, the individual evolution tendency of the mechanical strength and degradation rate will be studied under the conditions simulating the internal environment of blood vessels, besides the investigation of the biodegradation mechanism. An effective method will be achieved for the biodegradable copolymer on how to adjust the relationship between the evolution tendency of its mechanical strength and degradation rates. The obtained results will promote the domestic R&D of base materials for third-generation biodegradable cardiovascular stents with independent intellectual property rights, but also provide guidance on exploring other medical biomaterials.

以可完全被生物降解吸收的第三代血管支架研发为应用背景，提出研制降解过程中机械性能与降解速率负相关演变的、具有内外双层结构的聚己内酯-多肽共聚复合材料。首先，结合分子模拟技术，设计并合成分子量与局部晶态微结构域分布可调的聚己内酯-多肽共聚材料，研究影响其机械性能、降解性能的关键因素；筛选出机械性能强、降解速率较低的聚己内酯-多肽内层材料。进而，基于界面聚合法，研究聚己内酯-多肽共聚物表面接枝上降解速率较快、生物相容性好的多肽-聚酯层的有效方法；制备仿血管支架的双层结构聚己内酯-多肽共聚复合材料管件，研究其在模拟血管内环境条件下的机械性能与降解速率的演变曲线以及降解机理，获得调控双层结构管式复合材料在降解过程中机械性能与降解速率演变关联性的有效方法。本课题的研究成果将促进我国具有自主知识产权的、第三代生物降解血管支架基材的研发，而且对于其他医用生物材料的研制具有重要指导意义。

理想的心脑血管支架材料应具备与目标组织相匹配的柔韧性和机械强度；同时应展现出良好的生物相容性、无明显的细胞毒性和适宜的生物降解性能。本课题以完全被生物降解吸收的第三代血管支架研发为应用背景，分别提出了在聚己内酯的主链内嵌入芳环、接枝侧链芳环、引入三维支化多酚结构基元的新复合材料制备方法，研究了复合材料的结构域结晶动力学行为、热性能、机械性能、体外降解、血液相容性和细胞相容性等的影响规律。揭示降解过程中无定型、结晶态局部结构域的演变特征，获得通过改变局部结晶域层间特征尺寸、晶面和分子链取向调节降解和机械性能的方法。揭示材料内部微结构的动态转变与形状记忆特性、降解性能、逆向pH响应性能的关联规律。研究了生物相容性优异的聚己内酯复合功能材料对蛋白质晶体异相成核生长的诱导作用。获得了满足降解过程中机械性能与降解速率负相关演变的生物相容性复合材料：与血液接触时没有促凝血活性；采用血管平滑肌细胞和内皮细胞评估材料的细胞相容性，细胞活性均高于80%（培养5天后）；在活性氧条件下，材料的降解失重明显加快，失重达到6%（42天），而纯聚己内酯只有1.8%；三维支化多酚结构基元的聚己内酯复合材料有类似于结缔组织的J型应力应变曲线，与组织的机械顺应性提高；可以黏住各种有机、无机，干态、湿态的表面；由于材料微结构域中存在动态相互作用，可以通过固定-加热实现良好的形状记忆循环；显示出新颖的反向pH响应性能，可以实现在pH 6.0条件下稳定而正常生理环境下（~pH 7.4）的快速降解，完美的吻合植入材料的需求。此外，基于聚合物结构基团对高分子链段的聚集行为以及宏观物性的影响规律认知，拓展到了新型耐溶剂纳滤膜的研制。本项目研究成果将促进第三代生物降解血管支架基材的研发，对于其他医用生物材料的研制也具有重要借鉴意义。已发表论文14篇（SCI收录13篇），申请中国发明专利2件（1件授权）；培养研究生11名。