刺激响应无机/有机聚电解质原位矿化纳米凝胶载胰岛素口服传输性能研究

A novel Stimuli-Responsive insulin oral delivey system consisted of an amphiphilic Nanocomposite Gel nuclear layer by intercalation polymerization and modified chitosan shell will be prepared by self assembled, Oral delivery experiment were prepared in vitro.Self-assembly, drug loading,and the in situ mineralization is complete at the same time.Inner network structure devided insulin drug in nano scale and assigned insulin drop in each grid ,form a class of "Sunflower"like structure ,in which drug to achieve nanometer scale bulk disperse. The electrostatic repulsion effect of mineralization formed the cavity with embedded network structure in supermolecular. We want to estabilshed structure-property correlation by study the effect of the carrier structure on the degradation and drug release property . Studying the carrier microstructure change and performance change during the degradation process, the establishment of the quantitative model of the carrier degradation and drug release, perfect theories of oral delivery.

载蛋白质体系口服给药疗效好成本低，但对载体材料要求苛刻。本项目拟采用温和简单的自组装法与插层聚合法，合成以壳聚糖为壳层，两亲丙烯酸/纳米粘土两亲插层网络为核层的刺激响应载胰岛素纳米凝胶，并进行相关模拟口服传输实验。凝胶制备过程自组装、载药、原位矿化同步完成；内层网络结构可将胰岛素药物纳米化并局限在每个网格中，形成类"向日葵"结构，使药物实现纳米尺度的网格化均布，提高封装率的同时保证了均匀释放；矿化过程的静电推斥作用形成空腔"缓冲带"，还起到了矿化交联效果，在超分子体系内构成内嵌的网状结构。通过这一结构设计解决蛋白质载体封装与突释无法统一的瓶颈问题。本项目旨在通过对以上体系探索载体结构对降解、释药性能及蛋白质活性的影响，考察降解过程中载体微观结构变化与性能变化的相关性，建立载体降解与释药间的量化模型，完善口服传输的相关理论。

本项研究制备出一种有机无机杂化凝胶，有效封装胰岛素等蛋白质药物，形成智能的载体-药物复合体系，解决口服给药中胃肠环境对蛋白质药物的破坏，以及大分子药物有效吸收的问题。载体的基础材料是凝胶，在杂化凝胶的试制与合成的过程中，我们分别研究了小分子凝胶，大分子凝胶的生物响应特性。探索了载体微观结构、组分与降解、释药之间的普适关系，找到了调节药物封装率以及释放速率的若干影响因素，在有机/无机杂化凝胶体系载药的体外模拟实验，以及细胞毒性试验的过程中，发现了有机无机杂化后的凝聚态结构，如凝胶的取向不仅影响材料的宏观性能，而且可引导细胞按照取向方向生长，为物理方法设计生物材料开辟了新的思路。.在载体材料的设计与合成中，我发现了材料平台化的优势，对载体材料采用不同的制备工艺，使其成为一种非常好的支架材料，同时载有治疗药物，成为一种具有治疗功能的组织工程支架，通过刺激响应叠加通道的相互作用来降低药物突释，使其在生物流体中保持较高的稳定性，与此同时获得材料凝聚态结构与性能的彼此响应与变化，有效改善胰岛素引入过程中的变性降解、载药量低、释药初期的突释等问题的同时，获得理想的组织工程支架所需的基本结构。.为实现以上目的，我们将自组装、凝胶的一级相变、二级相变与常用的热致相分离法，冻干法相结合，制备微米级具有纳米微观结构的小球支架，在生物实验中均有较好的表现。取得了有价值有意义值得开展进一步研究的深层次成果。.以上工作及实验积累为未来的研究开辟了一条有望解决具体问题的新方向。在全材料和具有治疗功能的组织工程支架功能的概念的引领下，我进行了如下比较全面的前期实验，在设计合成载体体系的同时，在杂化材料结构与性能方面有了新的发现，充分研究分析杂化体系的结构与性能的相关性。