Myc/GLS1/TXNIP通路对前列腺癌代谢重编程的调控机制和功能研究

Tumor metabolic reprogramming status is highly correlated with the cell malignancies. Oncogene Myc has been found play key roles in this process, which can stimulate glucose uptake in regulation of glucose transporter GLUT1 or glutamine uptake in regulation of glutaminase GLS1. Our previous study shows thatGLS1is highly-expressed in prostate cancer tissues, and represses tumor suppressor gene TXNIP through the regulation of glutamine metabolism. We recently observed that TXNIP is also repressed by Myc, and blocks Myc indued glucose uptake in prostate cancer cells. This indicates that Myc probably inhibits TXNIP transcription through the induction of TXNIP, and further influences the metabolic reprogramming in prostate cancer. In the current project, we are planning to start with the analysis of the association of Myc and TXNIP expressions with the tumor stage and prognosis in the clinical samples. Second, we are going to uncover the specific mechanism of Myc transcriptional regulating TXNIP through GLS1. Finally, we will explore the impact of this regulation on tumormetabolic reprogramming, which contribute to the biological behavior alterations of prostate cancer in both proliferation and metastasis. This project is critical for the mechanism study, early diagnosis and treatment of prostate cancer, and the understanding of Myc mediated tumor metabolic network.

肿瘤代谢重编程能力与其恶性程度密切相关，癌基因Myc在其中扮演重要角色，通过诱导葡萄糖转运体GLUT1和谷氨酰胺酶GLS1等分子表达，促进细胞糖酵解和谷氨酰胺代谢过程。课题组前期研究显示，GLS1在前列腺癌组织中高度活化，并通过调节谷氨酰胺代谢抑制抑癌基因TXNIP的表达；我们近期发现，TXNIP受到Myc的转录抑制调控，并抑制Myc介导的葡萄糖摄取过程。这提示，Myc可能通过GLS1抑制TXNIP的表达，并进一步影响前列腺癌的代谢重编程。本项目拟从临床样本入手分析Myc、TXNIP等分子与前列腺癌分期、预后等的相关性；从分子水平阐明Myc通过GLS1对TXNIP调控的具体机制；从细胞和动物水平探讨Myc/GLS1/TXNIP通路对前列腺癌代谢重编程、细胞增殖和转移等生物学行为的影响。本研究对前列腺癌早期诊断、治疗及深入理解Myc对肿瘤代谢的调控网络和前列腺癌的发病机制具有重要的指导意义。

1.项目的背景 .前列腺癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一，由于目前缺乏有效的分子标志物，早期诊断的效果欠佳，晚期的预后和疗效较差。恶性肿瘤通常具有通过有氧酵解方式利用葡萄糖产能的特点，同时又需要大量利用并依赖谷氨酰胺为自身的扩增提供充足的原料。因此，肿瘤对营养物质代谢重编程的能力是判断其恶性程度的重要指标之一，寻找有效的肿瘤代谢调节分子对于前列腺癌的早期诊断和靶向治疗均具有重要意义。癌基因Myc 在前列腺癌代谢重编程过程中发挥重要作用，通过诱导葡萄糖转运体GLUT1 等糖酵解通路关键分子的表达，促进肿瘤的有氧糖酵解过程；同时通过诱导谷氨酰胺酶GLS1 的表达，促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取和利用。GLS1 在前列腺癌中高度活化，在调节谷氨酰胺代谢的同时，还抑制了糖酵解的负调控分子TXNIP 的表达，间接促进肿瘤对葡萄糖的摄取和利用过程。.2.主要研究内容.①通过大量前列腺癌临床样本的分析，明确Myc、GLS1、TXNIP 等分子表达与前列腺癌分期、分级和预后的相关性；.②在机制上，分析GLS1 介导Myc对TXNIP 转录抑制调节的具体方式以及在TXNIP启动子上的具体作用位点；并探讨TXNIP如何介导Myc对GLUT1等糖酵解相关分子的表达调控过程；.③在细胞学水平，分析Myc调控TXNIP对前列腺癌细胞代谢重编程、细胞增殖、侵袭和转移等过程的影响，明确其生物学功能；.④通过体内试验，利用动物模型对比肿瘤生长速度、分化状态和动物存活时间等指标，明确Myc/GLS1/TXNIP 通路对前列腺癌代谢调控的在体功能。.3.重要结果.我们研究发现：Myc 在前列腺癌中能够从转录水平抑制TXNIP 的表达，并进一步通过诱导GLUT1 来调节细胞对葡萄糖的摄取能力，其相关机制还有待进一步发掘。我们推测在前列腺癌中Myc 可能通过诱导GLS1的表达来参与对TXNIP 的转录抑制调节的过程，并进一步影响细胞的代谢重编程过程。.4.科学意义.本研究对前列腺癌早期诊断、治疗及深入理解Myc对肿瘤代谢的调控网络和前列腺癌的发病机制具有重要的指导意义。