Snord105b通过调控c-Myc介导糖代谢重编程促进胃癌进展的研究

Gastric cancer (GC) is a common malignant tumor of digestive system in China, and the abnormality of molecular regulatory network is the key target of diagnosis and therapy in GC. In recent years, the researchers found that the glycometabolism of tumor cells was significantly increased, including glucose uptake and glycolysis. Non-coding RNAs include snoRNA, which promotes tumor progression by regulating the proliferation, migration, invasion, apoptosis and metabolism of tumor cells. In our previous study, we found that snord105b was highly expressed in GC tissues, and promoted the proliferation and metastasis of GC cells. Through ChIRP, mass spectrometry and western blot experiments, we found that the binding protein of snord105b was focused in glycometabolism pathway, and snord105b affected the expression of c-Myc which is a critical transcript factor in the glycometabolism pathway. According to the above researches, this project intends to discover the function and mechanism of snord105b in regulating glycometabolism and promoting GC progression via c-Myc expression by micro-assay, pull-down, IP and other molecular biological technologies. Meanwhile, we construct a subcutaneous GC model in nude mice to investigate the effect of snord105b on the glycometabolism of GC cells in vivo. Above all, this study elaborated the function and mechanism of snord105b on glycometabolism in GC cells, and provided new ideas for the clinical targeted therapy of GC based on glycometabolism.

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，分子调控网络异常是其诊断和治疗的切入点。近年来，研究发现肿瘤细胞糖代谢异常，糖摄取和糖酵解明显增加。非编码RNA包括snoRNA通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和代谢等功能，促进肿瘤进展。我们在前期实验中发现，snord105b在胃癌组织中高表达，促进胃癌细胞增殖和侵袭等功能。通过ChIRP结合质谱和蛋白印迹实验发现，snord105b的结合蛋白富集于糖代谢通路，并且影响糖代谢关键因子c-Myc的表达。基于此，本课题拟利用基因芯片、RNA-pulldown、IP等多种分子生物学技术，深入研究snord105b是否通过c-Myc调控糖代谢通路促进胃癌进展及其具体的作用机制。同时，我们构建裸鼠皮下胃癌肿瘤模型，研究体内snord105b对胃癌糖代谢功能的影响。本研究阐述了snord105b影响胃癌细胞糖代谢的功能和机制，为以代谢为基础的胃癌临床靶向治疗提供新思路。

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁人民生命健康，寻找有效的胃癌诊断和治疗策略、改善患者预后具有重要的意义。糖代谢异常包括糖摄取和糖酵解功能异常可以促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，参与胃癌的恶性进展。探索和调控胃癌的糖代谢水平对胃癌的诊治具有重要作用。非编码RNA包括lncRNA和snoRNAs参与调控癌细胞的多种生物学过程，包括糖代谢。在前期研究中，我们发现了snord105b可以促进胃癌细胞的增殖和迁移能力，但具体的作用及机制尚不清楚。在本研究中，我们将探索snord105b对胃癌细胞侵袭、周期凋亡、耐药性和糖酵解能力的影响以及促进胃癌进展的具体机制。.通过收集182例胃癌组织及相应癌旁正常组织分析发现：与正常胃粘膜组织相比，snord105b在胃癌组织中表达明显升高，且与胃癌患者的年龄、淋巴结转移、TNM分期以及较差的预后具有显著相关性。此外，与正常献血者血清相比，胃癌患者血清中snord105b的表达水平明显增加，与患者的年龄、肿瘤分型、分化程度和TNM分期具有显著相关性。胃癌组织ISH和IHC分析结果表明：与癌旁正常组织相比，snord105b以及多种糖酵解酶GLUT1、HK2、LDHA、PKM2和ENO1在胃癌组织中表达升高，且表达具有正相关性。GEPIA数据库分析显示：这些糖酵解酶基因在胃癌组织中表达升高，具有统计学意义。细胞功能学分析结果表明：敲低snord105b抑制胃癌细胞的糖酵解水平、侵袭功能、减少细胞周期S期、促进细胞凋亡，而过表达snord105b促进以上功能。通过质谱研究表明，与对照组细胞相比，敲低snord105b胃癌细胞中的差异蛋白主要富集于代谢通路、氧化磷酸化通路及细胞周期通路，且snord105b的结合蛋白也富集于糖酵解通路。敲低或者过表达snord105b可以影响c-Myc蛋白的表达，而c-Myc在胃癌糖代谢过程中发挥重要作用，这些结果说明snord105b能通过c-Myc影响胃癌细胞的糖酵解通路，促进胃癌进展。综上所述，snord105b作为致癌因子影响胃癌细胞的糖酵解功能，促进胃癌进展。这项研究将对制定靶向胃癌糖酵解的治疗策略具有重要意义，而且snord105b具有成为胃癌无创早期诊断的分子标志物的潜能。