评估斑马鱼药物代谢动力学的正电子发射断层扫描成像系统及方法

The investigation of zebrafish’s pharmacokinetics is valuable for assessing the physiological state of zebrafish, observing the role of drug/environment, and the evaluation of detection probes. Conventional observation of pharmacokinetics requires the collection of zebrafish samples at different time points during the drug exposure. Such collection methods often require the euthanasia of zebrafish samples, so the data measured at different time points comes from different zebrafish individuals. In contrast, imaging methods can observe changes of drugs from the same individual non-invasively. Currently, fluorescence microscopy and photoacoustic detection have been applied to the dynamic imaging of zebrafish larvae in free movement state. However, the detection field of view is limited and can only be used for observation of zebrafish larva. PET imaging has a large field of view and an ultra-high sensitivity (pM) for static imaging of zebrafish, but the image resolution is low and zebrafish need to be sacrificed or anesthetized before imaging. Thus limiting its potential for dynamic imaging of zebrafish, and no PET has been reported for dynamic zebrafish imaging. This project overcomes the shortcomings of PET imaging for aquatic organisms, aiming to develop an PET imaging method and system for dynamic imaging of live aquatic organisms. With this method and system, pharmacodynamics of free moving small aquatic organisms can be imaged simply, and the pharmacokinetics of radionuclide molecular probes can be assessed easily. The establishment of the PET imaging system and method can expand the application range of PET imaging and will have a broad biomedical application prospects.

研究斑马鱼的药物代谢动力学对了解斑马鱼的生理学状态、药物/环境的作用、以及检测探针的评估有重要意义。常规研究药物代谢动力学的方法需要在不同时间点处死和采集斑马鱼样本并进行药物含量的测量。而影像学检测手段可以无损地观察同一个体在不同时间点的状况。目前荧光显微镜成像和光声成像已用于斑马鱼幼体的动态成像。可是，检测视野有限，只能用于斑马鱼幼体的观测。正电子发射断层扫描（PET）成像的检测视野大且有极高的灵敏度（pM），可以对斑马鱼进行静态成像，可是图像分辨率低，成像前需要处死或麻醉斑马鱼。从而限制着其用于斑马鱼动态成像的潜力，目前尚无PET用于斑马鱼动态成像的报道。本项目克服PET对水生生物成像的不足，立足于开发一种基于PET的评估斑马鱼药物代谢动力学的活体成像系统及方法，可简便地对自由移动的小型水生生物进行动态成像，用于核素分子探针的药物代谢动力学的评估，对于生物医学检测将有较深远的影响。

斑马鱼是重要的模式生物，在神经、发育、肿瘤、心血管、环境、药物毒理方面都有大量研究应用。研究斑马鱼的药物代谢动力学对于评估斑马鱼的生理学状态、水体环境评估、观察药物的作用以及开发和评估分子探针有重要意义。斑马鱼是自由移动的小型水生物，如何在其自由移动状态下无损、精确地获取其对特定分子的药物代谢动力学信息面临挑战。本项目创新提出并开发基于正电子发射断层扫描成像（PET）的活动自由移动斑马鱼药物代谢动力学检测方法和检测系统。首次提出和建立基于正电子发射断层扫描的活体水生生物检测方法及系统（发明专利授权）；提出新型药物代谢动力学检测的芯片结构（发明专利授权）；设计出筒状斑马鱼成像装置和阵列式板状斑马鱼成像装置（发明专利授权）；不止用于斑马鱼成体，针对斑马鱼幼卵等可移动生物活体对象，提出药代动力学的芯片及实时检测系统（发明专利授权）；在PET探测器及放射性药物检测方面，提出放射性药物的药物代谢动力学成像检测系统（发明专利授权，2次国际会议展示，文章发表Lab on a Chip, 2019 & 2020）。在新策略和新方法上，本项目基于成像进行活体自由移动水生物检测，但是避免了对图像识别及分割的复杂计算，通过检测装置和系统设计实现对活体自由移动小型水生物的简单、无损、准确药代动力学检测；在系统方面，创新研制相关检测装置和系统并做评估和持续改进；在研究领域层面，将PET检测对象扩展到可以自由移动的小型活体水生物，同时在活体斑马鱼研究方面提供新型检测工具，扩宽了两个领域的边界；在特色方面，与基于荧光的检测方法相比，基于PET的检测系统是三维成像且更精准；与光声成像方法相比，成像视野更大且可以用各种不同的核素探针进行更多样研究应用；不足之处则是放射性成像在场地和资质方面要求很高，限制了更广泛的场景应用；此外，该方法和系统尚需结合更多生物医学检测场景进行创新应用研究以扩宽应用场景和推广使用，因此本项目后续也将不断持续推进。