肿瘤干细胞自噬性死亡中趋化因子受体CXCR4的调控及干预机制研究

恶性肿瘤是细胞增殖与死亡失衡的疾病，其导致患者死亡的首要原因是复发与转移。肿瘤干细胞耐受导致常规肿瘤治疗无法根除，又是肿瘤复发与转移的根本原因。目前对肿瘤干细胞耐受营养缺乏、低氧等代谢压力而生存的机制不甚清楚。项目组前期研究发现乳腺癌干细胞失去自噬性死亡能力，提示肿瘤干细胞自噬活性下调是肿瘤干细胞耐受代谢压力存活的重要原因。近年发现，趋化因子受体CXCR4与细胞自噬性死亡密切关联，而肿瘤干细胞高表达CXCR4，推测CXCR4可调控肿瘤干细胞自噬性死亡。为此项目组在前期工作基础上，拟进一步以乳腺癌干细胞自噬性死亡为切入点，系统研究和确立趋化因子受体CXCR4及其干预手段PPAR-γ、IDO在肿瘤干细胞自噬性死亡调控中的作用和机制，藉此为建立诱导肿瘤干细胞自噬性死亡的肿瘤治疗新策略提供实验依据和理论基础。

恶性肿瘤是细胞增殖与死亡失衡的疾病，其导致患者死亡的首要原因是复发与转移。肿瘤干细胞耐受导致常规肿瘤治疗无法根除，又是肿瘤复发与转移的根本原因。目前对肿瘤干细胞耐受营养缺乏、低氧等代谢压力而生存的机制不甚清楚。趋化因子受体CXCR4与细胞自噬性死亡密切关联，而肿瘤干细胞高表达CXCR4，推测CXCR4可调控肿瘤干细胞自噬性死亡。为此我们以乳腺癌干细胞自噬性死亡为切入点，系统研究和确立趋化因子受体CXCR4及其干预手段PPAR-γ、IDO在肿瘤干细胞自噬性死亡调控中的作用和机制。我们证实⑴乳腺癌干细胞表达较高水平的CXCR4，且其高表达是肿瘤干细胞自噬性死亡抑制的重要原因。⑵乳腺癌干细胞的CXCR4主要通过PI3K/Akt-mTOR信号转导通路来抑制乳腺癌干细胞自噬性死亡的发生。⑶激活肿瘤干细胞中PPAR-γ既可显著抑制肿瘤干细胞趋化因子受体CXCR4表达，又可促进PTEN的表达进而促进乳腺癌干细胞自噬性死亡。⑷乳腺癌干细胞高表达IDO，且其可进一步促进趋化因子受体CXCR4表达，进而抑制乳腺癌干细胞自噬性死亡。藉此为建立诱导肿瘤干细胞自噬性死亡的肿瘤治疗新策略提供实验依据和理论基础。