移植物抗宿主病中肠道菌群紊乱介导的FPR2信号调控树突状细胞和异体反应性T细胞的致病机制及干预策略研究

Gut microbiota dysbiosis is related to the pathogenesis of graft-versus-host disease (GVHD). The critical scientific issue focused on this project is the pathogenesis of gut microbiota dysbiosis in GVHD and interventional strategy. Our preliminary experiment found that the expression of formyl peptide receptor (FPR) 2 in dendritic cell (DC) and alloreactive CD4+T cells of GVHD mice was up-regulated. Blocking FPR2 could change the differentiation of inflammatory/tolerogenic DC and affect the migration of DC and alloreactive CD4+T cells, which alleviates GVHD. FPR2 is the main receptor to identify the materials of bacterial source. Therefore, this project intends to further study the role of FPR2 in indcuing and promoting GVHD by regulating DC and alloreactive CD4+T cells. And to further reveal the mechanisms of FPR2 in regulating inflammatory/tolerogenic DC differentiation thorough inducing metabolic reprogramming, promoting DC homing to lymph nodes by epigenetic regulation, and inducing alloreactive CD4+T cell migration to target organs though regulating chaperone mediated autophagy. Therefore, to clarify the pathological mechanism of FPR2 signaling activated by gut microbiota dysbiosis in GVHD and explore new strategies for GVHD prevention and therapy by targeting FPR2 signaling pathway.

肠道菌群紊乱与移植物抗宿主病（GVHD）病程相关。本项目聚焦的关键科学问题是：肠道菌群紊乱促进GVHD发生和进展的病理机制及干预策略。我们预实验发现GVHD鼠DC和异体反应性CD4+T细胞的甲酰肽受体FPR2表达上调；阻断FPR2可改变炎症性/耐受性DC分化，影响DC和异体反应性CD4+T细胞的迁移，并缓解GVHD。已知FPR2是机体识别菌源性物质的主要受体。鉴此，本项目拟系统研究和揭示FPR2通过调控DC和异体反应性CD4+T细胞促进GVHD的作用；解析FPR2信号通过诱导代谢重编程调控炎症性/耐受性DC分化、通过表观调控CCR7促进DC淋巴结归巢和通过介导异体反应性CD4+T细胞分子伴侣性自噬促进其向靶器官迁移的致病机制；藉此，明晰肠道菌群紊乱激活的FPR2信号调控GVHD发生及进展的病理机制，探索和形成以靶向FPR2信号通路干预肠道菌群紊乱引发的免疫应答为核心的防治GVHD新策略。

本研究探索肠道菌群紊乱促进GVHD发生发展的细胞及分子机制，从骨髓移植受者肠道菌群紊乱与GVHD发病率、严重程度密切相关这一临床问题出发，从肠道菌群影响机体免疫的关键途径-激活甲酰肽受体FPR切入，深入研究肠道菌群紊乱激活的FPR2对GVHD中的关键致病细胞DC和异体反应性T细胞的影响及作用机制，围绕FPR2的激活对代谢重编程调控DC的分化、促进浆细胞样树突状细胞pDC重构建和介导异体反应性CD4+T细胞促进向靶器官的迁移的影响。.甲酰肽受体FPR2在肠道菌群紊乱的激活下，可通过调控DC和异体反应性CD4+T细胞介导的免疫应答促进GVHD的发生发展。在骨髓移植肠道菌群紊乱的患者体内DC上FPR2表达上调并被激活，明确FRP2在防治GVHD中的作用，明确抑制FRP2防治GVHD发病，肠道菌群失调可上调CD4+T细胞和DC中FPR2的表达；FRP2通过调控mTOR-AMPK和JMJD3信号通路诱导炎症性DC的产生和影响DC迁移；FRP2诱导分子伴侣性自噬，干预分子伴侣性自噬增强MSC对T细胞增殖的免疫抑制功能。.供体功能性DC的移植后重构建的失调往往伴随着GVHD的发生而出现。由于异体反应性T细胞能产生多种炎性细胞因子并损伤介导靶器官损伤。我们研究发现，多能祖细胞的耗竭和分化功能的损害，可能是破坏供体DC重构建的关键原因。GVHD损伤免疫抑制性的供体来源的浆细胞样树突状细胞重构建，多能祖细胞可维持pDC的产生，但在GVHD病程中被清除，异体反应性T细胞引起多能祖细胞的耗竭并形成极化效应。异体反应性T细胞反应是引起GVHD中供体pDC移植后重构建损伤的主要原因。靶向调控多能祖细胞可能是恢复pDC重构建从而达到抑制GVHD效果的有效方式。提示供体来源pDC的输注治疗有望成为临床治疗GVHD的有效新策略，为研究GVHD引起供体DC重构建失调的分子机制奠定了基础。.本项目以通讯作者发表标注资助的相关SCI论文6篇，培养博士研究生4名。