ALR通过STAT3/System Xc- 途径对急性肾损伤中铁死亡的干预作用及机制研究

基本信息
批准号:81873604
项目类别:面上项目
资助金额:53.00
负责人:廖晓辉
学科分类:
依托单位:重庆医科大学
批准年份:2018
结题年份:2022
起止时间:2019-01-01 - 2022-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:张玲,曾粒,黄丽利,余渊,袁欣,姜筱,龙瑞婷
关键词:
铁死亡胱氨酸/谷氨酸反向转运体急性肾损伤信号转导和转录活化因子3肝再生增强因子
结项摘要

Acute kidney injury (AKI) is a common and severe renal disease characterized by high morbidity and mortality. Recent studies have found that ferroptosis of renal tubular epithelial cell was involved in AKI .However, the mechanism remains to be clarified at present . The essence of ferroptosis is metabolic disorder of lipid oxide, thus lipid peroxides can not get through GSH metabolism catalyzed by GPX4, which produces a large amount of toxic lipid ROS. Morever, the decrease in the activity of System Xc- induced aboundant accumulation ROS is the key to trigger ferroptosis. STAT3 could negatively regulate System Xc- expression recently. . Our preliminary data revealed that Augmenter of liver regeneration(ALR) has protective effect on acute kidney injury by inhibiting apoptosis and regulating autophagy in renal tubular epithelial cell .We also found that ALR has a protective effect on AKI by ameliorating the production of ROS. However, the mechanism is blurred. ALR could regulate STAT3. We also found that renal tubular epithelial cell could cause more severe ferroptosis through interfering ALR expression. So, We suggest that ALR shows protective effect on ferroptosis through regulates System Xc- mediated cystine metabolism by STAT3 signal pathway.

急性肾损伤(AKI)是临床常见的危急症,有较高的发病率和病死率。最近研究发现肾小管上皮细胞(RTEC)铁死亡是AKI的重要发病机制,但有待进一步阐明。铁死亡的本质是谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性下降,造成脂质活性氧(ROS)的积累导致细胞死亡。胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)通道是调节GPX4活性的关键,STAT3可以负向调控System Xc-的活性。 . 我们前期研究发现肝再生增强因子(ALR)具有促进RTEC增殖、抑制RTEC凋亡的作用;同时发现ALR可以抑制RTEC产生ROS,但具体机制不清楚。我们最近发现体外干扰ALR的表达可以加重RTEC铁死亡,而ALR对STAT3具有调控作用,因此,我们提出科学假说:ALR可能通过干预RTEC铁死亡而对AKI发挥肾保护作用,其作用途径可能与ALR抑制STAT3的表达,从而调控System Xc-介导的胱氨酸代谢有关。

项目摘要

急性肾损伤(AKI)是临床常见的急危重症,有较高的发病率和病死率。最近研究发现肾小管上皮细胞铁死亡是AKI的重要发病机制,但有待进一步阐明。我们的研究从临床、体内、体外实验三方面入手,全面探讨了肝再生增强因子(ALR)对缺血再灌注(I/R)导致AKI中肾小管上皮细胞中的保护作用及作用机制。我们发现,ALR参与了I/R导致的AKI中肾小管上皮细胞的铁死亡,通过构建肾小管上皮细胞特异性敲除ALR的小鼠(PT-ALR),复制缺血再灌注AKI模型,发现肾小管上皮细胞特异性敲除ALR后,加剧了缺血再灌注导致的AKI的病理损伤及肾功能异常。同时,我们通过铁死亡的表型检测,发现特异性敲除肾脏肾小管细胞ALR后,铁死亡明显加重;肾小管线粒体形态学显示线粒体嵴减少,甚至断裂,线粒体基质颜色加深。体外实验通过缺氧复氧复制体内AKI模型,构建过表达ALR的慢病毒转染肾小管上皮细胞,发现过表达ALR能够减轻缺氧复氧对肾小管上皮细胞的损伤及铁死亡,并探讨了其作用机制。我们的研究为进一步深入阐明I/R急性肾损伤的发病机制、寻求AKI新的治疗方法奠定了科学基础。

项目成果
{{index+1}}

{{i.achievement_title}}

{{i.achievement_title}}

DOI:{{i.doi}}
发表时间:{{i.publish_year}}

暂无此项成果

数据更新时间:2023-05-31

其他相关文献

1

Enhanced piezoelectric properties of Mn-modified Bi5Ti3FeO15 for high-temperature applications

Enhanced piezoelectric properties of Mn-modified Bi5Ti3FeO15 for high-temperature applications

DOI:10.1111/jace.16978
发表时间:2020
2

神经退行性疾病发病机制的研究进展

神经退行性疾病发病机制的研究进展

DOI:
发表时间:2018
3

氧化应激与自噬

氧化应激与自噬

DOI:
发表时间:2016
4

BiVO4/Fe3O4@polydopamine superparticles for tumor multimodal imaging and synergistic therapy

BiVO4/Fe3O4@polydopamine superparticles for tumor multimodal imaging and synergistic therapy

DOI:10.1186/s12951-021-00802-x
发表时间:2021
5

Synthesis of an oligomeric thickener for supercritical carbon dioxide and its properties

Synthesis of an oligomeric thickener for supercritical carbon dioxide and its properties

DOI:10.1016/j.molliq.2020.113090
发表时间:2020

廖晓辉的其他基金

批准号:81000299
批准年份:2010
资助金额:20.00
项目类别:青年科学基金项目

相似国自然基金

1

肝再生增强因子对急性缺血性肾损伤的干预作用及机制研究

批准号:30971364
批准年份:2009
负责人:张玲
学科分类:H0505
资助金额:31.00
项目类别:面上项目
2

System Xc-在同型半胱氨酸自我致敏中的作用

批准号:30900428
批准年份:2009
负责人:谷莉
学科分类:C0901
资助金额:20.00
项目类别:青年科学基金项目
3

体外循环细胞干预治疗急性肾损伤的机制及疗效研究

批准号:81470992
批准年份:2014
负责人:龚德华
学科分类:H0506
资助金额:70.00
项目类别:面上项目
4

ALR在肾间质纤维化中的作用及机制研究

批准号:81000299
批准年份:2010
负责人:廖晓辉
学科分类:H0503
资助金额:20.00
项目类别:青年科学基金项目