ALR在肾间质纤维化中的作用及机制研究

肾间质纤维化是慢性肾脏病进展到终末期肾病的共同病理途径，全世界终末期肾病患者以每年7%的速度递增，肾间质纤维化的发病机制急需进一步阐明，近年研究发现，肾小管上皮细胞表型转化（EMT）在肾间质纤维化中起重要作用,TGF-β1 是促进EMT的关键因子，抑制EMT可以抑制肾间质纤维化的进展。肝再生增强因子(ALR)是近年新发现的细胞因子,它能够逆转肝纤维化，它在肾脏有较高表达，我们前期研究已证实，ALR可以通过抑制肾小管上皮细胞凋亡和促进其增殖而对急性肾衰竭有保护作用（3079136）；我们同时发现ALR能够抑制TGF-β1诱导的小管上皮细胞凋亡和MCP-1的表达，提示ALR可能发挥与TGF-β1相拮抗的生物学作用。本研究旨在探讨肾间质纤维化时，ALR对肾脏病理改变及EMT的影响，探讨其作用机理是否与其抑制EMT有关，并探讨其作用途径，以利于进一步了解肾间质纤维化的发病机制，寻求新的干预措施。

在3年的时间内，我们完成了所有的研究内容。在该研究中，我们主要探讨了肝再生增强因子（ALR）在慢性间质纤维化病理过程中的保护作用及作用机制。.1.主要研究结果：在单侧输尿管梗阻（UUO）致慢性肾间质纤维化模型的体内试验中，我们发现ALR在梗阻损伤初期表达增多，而随着梗阻的时间延长，ALR的表达再次下降，提示ALR参与了单纯输尿管梗阻引起的肾纤维化病理过程。给予UUO模型大鼠腹腔注射重组ALR后，发现UUO大鼠的梗阻侧大鼠的肾脏纤维化病理改变减轻，相应的纤维化标志蛋白如波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤连蛋白（Fibronectin）、胶原Ⅰ（Collagen Ⅰ）的表达也减少，显示ALR对单纯输尿管梗阻导致的肾纤维化病变有改善作用。进一步研究发现,ALR可抑制梗阻肾脏Smad-2和Smad-3的磷酸化。体外实验也证实，ALR可抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞EMT，表现为降低TGF-β1诱导增加的波形蛋白（Vimentin）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达、增加TGF-β1诱导减少的E-钙粘蛋白（E-cadherin）表达，而且，ALR可显著抑制TGF-β1受体II (TβR II)的表达，而对TGF-β1受体I (TβR-I)、Smad2, Smad4, Smad6,Smad7无明显影响，但是ALR能降低TGF-β1诱导的Smad2磷酸化水平及影响TGF-β1激活的核因子NF-κB转录。.2.主要成果：我们的研究结果首次验证了ALR这种细胞因子参与了肾纤维化病理过程，并用体内、体外试验证实了ALR对肾间质纤维化病理过程中具有的保护作用。据此，我们推测ALR在逆转肾脏病进程中的肾小管间质纤维化中起重要作用，可作为抑制肾脏纤维化的一个新的治疗靶点。在该课题资助下，目前已培养了博士一名，硕士两名，该研究成果已发表SCI论著1篇，2篇SCI论著在修稿中（见附件），在CSCD核心期刊杂志发表论著1篇，CSCD扩展期刊杂志发表论著1篇。