靶向ZEB1的小分子抑制剂对乳腺癌化疗的增敏作用及其机理研究

Anthracycline drugs are most often used for adjuvant chemotherapy in clinical treatment of breast cancer, which base on causing DNA damage. Unfortunately, a considerable number of patients can quickly generate resistance to these drugs, leading to treatment failure. Therefore, a big challenge of clinical research is to deep study of the mechanism of chemo-resistance, and to look for new chemotherapeutic targets. In our previous studies, we found that ZEB1 expression was positive correlated with chemo-resistance in breast cancer, which probably mediate resistance to chemotherapy by regulating ATM. Moreover, Biochanin A, one of the Traditional Chinese medicine (TCM) small molecule compounds, could specifically inhibit the expression of ZEB1, and sensitize breast cancer cells to chemotherapy. Thus, we reason that Biochanin A enhances the sensitivity of tumor cells to chemotherapy by inhibiting ZEB1, thereby reducing DNA damage repair and leading to chemosensitivity. In this project, we intend to study the molecular mechanism of ZEB1 involved in chemo-resistance of breast cancer, and investigate whether Biochanin A is suitable for using as a chemosensitizer in treatment of breast cancer. This research may help to better understand the mechanism of chemo-resistance, and provide potential targets for development of new chemosensitizer.

基于DNA损伤的蒽环类药物是临床上用于辅助治疗乳腺癌的一类常用化疗药物，然而有相当一部分患者可迅速对这类药物产生化疗抵抗，导致治疗失败。因此，深入探究乳腺癌化疗耐药的相关机制，并寻找有效的化疗增敏的新靶点，成为亟待解决的临床难题。本课题组在前期研究中发现ZEB1的表达与乳腺癌的化疗耐药密切相关，其可能通过调节ATM介导肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。更重要的是，在我们对一系列中药小分子化合物进行筛选时，发现Biochanin A能够特异性抑制ZEB1的表达，并且对乳腺癌的化疗具有增敏作用。由此我们猜测Biochanin A通过抑制ZEB1，降低肿瘤细胞DNA损伤修复能力，进而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本项目拟在前期基础上进一步研究ZEB1调控肿瘤化疗耐药的分子机制，探讨靶向抑制ZEB1的小分子化合物Biochanin A对乳腺癌化疗的增敏作用，从而为开发新的乳腺癌化疗增敏药物提供依据。

基于DNA损伤的铂类药物是临床上用于辅助治疗乳腺癌的一类常用化疗药物，然而有相当一部分患者可迅速对这类药物产生化疗抵抗，导致治疗失败。因此，深入探究乳腺癌化疗耐药的相关机制，并寻找有效的化疗增敏的新靶点，具有重要的临床价值。在本项目计划研究靶向ZEB1的小分子抑制剂Biochanin A对乳腺癌化疗的增敏作用及其分子机制。在项目资助下，我们已经证明Biochanin A为一种新的CDK4/6小分子抑制剂，可通过抑制CDK4/6的激酶活性，抑制USP51的磷酸化激活从而增加ZEB1的泛素化水平，降低ZEB1的蛋白表达，进而抑制乳腺癌的生长，并促进其对Cisplatin治疗的敏感性，可为作为乳腺癌临床铂类药物化疗的潜在增敏剂，具有较好的转化价值和应用前景。.同时，在项目的支持下，课题组还开发了一种可同时靶向抑制CDK4/6和PARP的小分子抑制剂ZC22，并证明其可以有效的诱导乳腺癌和卵巢癌细胞发生凋亡，并促进对Cisplatin治疗的敏感性，也具有较强的化疗增敏作用，具备较强的转化应用潜力。.此外，我们还在乳腺癌中首次发现了bHLH转录因子ATOH8的一个新的异构体ATOH8-V1，它是Atoh8基因转录后，通过外显子的不同剪切方式产生的异构体，其在乳腺癌细胞和组织中高表达，通过上调与小G蛋白RhoC的表达，促进乳腺癌细胞的迁移、侵袭和远端转移。该研究发现了调控乳腺癌远端转移的新信号通路，为开发靶向乳腺癌转移的治疗策略提供了潜在的靶点。