通过模式识别受体诱导的炎症反应及其在鼻咽癌发生发展中的机制研究

EBV感染与鼻咽癌发生发展密切相关，其编码的LMP1是鼻咽癌信号转导中的重要分子。EBV产生的非编码RNA EBER在鼻咽癌细胞中高丰度表达，但其功能仍不清楚。我们前期工作表明，EBER是一类双链RNA，可促进炎症因子TNFa和IL-1a的表达；临床样本中显示EBER与TNFa和IL-1a呈正相关。据此，我们提出EBER在鼻咽癌发生发展中通过模式识别受体（TLR3和RIG-I）诱导炎症反应，与LMP1共调节相关信号通路的科学假说。本项目拟通过细胞、转基因动物模型及临床样本，验证EBER在炎症与鼻咽癌发生发展中的重要作用，研究LMP1与EBER-TLR3、EBER-RIG-I两条通路的相互作用网络，提供EBER在鼻咽癌中诱导非可控性炎症反应的分子机制；通过建立EBER-LMP1诱导炎症并发生癌变的细胞和动物模型，揭示EBER在鼻咽癌发生和发展的实时动态过程，为鼻咽癌防治的新策略提供实验依据。

近年来，炎症与肿瘤发生发展的关系日益受到关注。流行病学的调查显示约25%的肿瘤是由于慢性感染和炎症所致。鼻咽癌是一种具有种族和地理分布特异性的上皮细胞性肿瘤，具有遗传易感性，与EBV感染密切相关。EBV是一种γ疱疹病毒，可以编码由EBER1和EBER2组成的非翻译的RNA分子。尽管在潜伏感染细胞中EBER是表达丰度最高的病毒转录产物，且有报道认为在血液系统肿瘤中可通过模式识别受体促进肿瘤的抗凋亡能力，但其功能仍不清楚，特别是其在上皮来源的肿瘤中的作用仍待深入探讨。本项目以“EBV—非可控性炎症—炎癌转化”为核心研究思路，EBV编码的非翻译RNA（EBERs）为切入点，通过对EBERs-模式识别受体介导的非可控性炎症促进鼻咽癌发生和进展的机制进行研究，试图对EBV在鼻咽癌炎癌转化中的角色和功能提出新的解答。. 围绕以上科学问题，通过4年的研究，我们证明EBERs可以通过模式识别受体TLR3/RIG-I诱导肿瘤细胞的炎性反应，在EBV感染的鼻咽上皮细胞中保持持续性的炎症刺激因素，导致炎癌转化；同时，我们还发现EBER通过诱导鼻咽癌细胞产生炎性因子，这些因子进一步通过促进巨噬细胞向M2d型肿瘤相关巨噬细胞分化，形成促癌微环境。这些发现在体内利用TLR3敲除鼠和鼻咽癌移植瘤模型得到了进一步验证。在对相关信号通路的研究中发现，EBERs-TLR3通路与LMP1信号通路的互作形成促肿瘤促炎症的正向反馈环，从而促进肿瘤的进展。临床样本分析证实EBERs与TNF，RIG-I的表达成显著正相关，且EBERs和TNF的表达可以作为鼻咽癌预后的判断指标。. 综上所述，以上结果证明EBERs可以通过模式识别受体的识别，持续性地刺激促肿瘤炎症发生从而导致鼻咽癌的发生和进展；阐明了非可控性炎症在鼻咽癌发生发展中的重要作用和分子机制。研究成果为鼻咽癌的防治提供了新的思路。