精神分裂症N400缺陷形成及消退中BDNF介导的神经可塑性机制研究

Recently, Interdisciplinary study has received more and more attention in schizophrenia research. In schizophrenia, cognitive dysfunction may occur earlier than clinical symptoms. Our previous studies suggested that auditory P300 and N400 are critical factors in the development of cognitive deficits in schizophrenia. Other participants found brain-derived neurotropic factor（BDNF） may underlie the biological mechanism of cognitive dysfunction in schizophrenic patients. However, the underlying mechanisms are unclear. Recently, BDNF mediated neural plasticity were reported playing important role in language development and N400 impairment. In our previous national science foundation of China（NSFC） projects supported research, some clues of combining genetics(BDNF) and electrophysiology(N400) were found. The findings of prefrontal cortex dysfunction in schizophrenia made us hypothesized that the underlying mechanism of N400 deficits in schizophrenia may be due to abberant BDNF pathway induced changes in neuroplasticity of prefrontal cortex. In this study, we will focus on overlapped findings of BDNF, N400 and TMS-EEG change in schizophrenia, to explore the new evidence for BDNF pathology of schizophrenia. The aims of the study includes: 1. To verify the role of BDNF in the development and extinction of N400 in schizophrenia. 2. To set up the measurement of neuroplasticity by TMS-EEG. 3. To explore the changes of this disease and provide evidence for drug development. 4.To explore the translation medicine from preclinical study to clinic usage.

近年精神分裂症的不同学科交叉研究受到关注。在本病中，认知功能损害可能早于症状的临床表现。申请者前期研究提示：听P300和N400参与本病认知缺损。参与者在脑源性神经营养因子（BDNF）中发现，BDNF也是本病认知缺损的重要生物学基础。但还有疑点未明？新近研究发现：BDNF介导的神经可塑性机制在语言发展及N400改变中发挥重要作用。在此基础上，申请者结合前述国自项目研究结果，进一步将遗传学和脑电生理加以整合。我们发现前额叶重要线索并假设：本病彩图成语N400缺陷机制在于BDNF信号通路异常引起的前额叶神经可塑性病理变化。本项目以BDNF和经颅磁刺激脑电（TMSEEG）为研究靶点，通过寻找交集聚焦靶点，寻找本病病因学新证据。预期结果：1论证BDNF在本病N400缺陷形成及消退过程中的作用，阐明部分机制。2建立TMSEEG检测。3通过随访为本病改变最终性质及研发新药提供线索。4研究转化临床应用。

使用德国ERP仪，以及国产润杰WJ—1型ERP仪（采用汉语成语模式）和中国武汉TMS仪（型号YRDCCY—I），以BDNF和TMS为研究靶点，寻找本病新证据。本项目吸收国内外相关脑电研究参数。TMS：选取刺激部位为左侧背外侧额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）。BDNF：采用酶联夹心免疫吸附法测定血清BDNF质量浓度。N400：刺激序列中成语第4个字作为靶字等。重要结果：（a）已建立可作为评价精神分裂症,及疗效的新指标——N400、TMS和BDNF并将实验转化用于临床。（b）新ERP：①与正常组比较，患者组在额区的N400、P300和MMN潜伏期主成分延迟和波幅降低。②患者组经过25次rTMS治疗后，在额区N400中同音异形异义潜伏期和异音异形异义波幅，较治疗前有所恢复。与此在额区MMN波幅及P300靶波幅P3变化也见同一趋势。（c）TMS：与治疗前相比：①10Hz组患者rTMS治疗后SANS量表分值明显下降，而5Hz和15Hz组SANS量表分值无明显改善；②10Hz组患者rTMS治疗后P300波幅提高，潜伏期无显著变化。③10Hz患者组SANS分值的改善状况与患者年龄及病程有关。（d）精神药物及BDNF：①患者组血清BDNF水平与Fz点的N400匹配潜伏期呈正相关。②两组患者治疗后血清BDNF水平均有回升，差异有统计学意义。③治疗后，两组患者匹配条件下的N400潜伏期潜伏期缩短、波幅回升；治疗后，非匹配条件下帕利哌酮组N400潜伏期缩短，而利培酮组N400波幅增高。④相关分析显示，帕利哌酮组PANSS减分率与血清BDNF升高值存在正相关，利培酮组未发现二者间存在相关。本研究主要发现及科学上的意义：（1）作为评价本病的两项新指标—TMS和BDNF实验已建立并较稳定，可转化于临床。（2）联合应用N400、P300和MMN（在前额叶脑区）可作为抗精神病药物合并rTMS治疗精神分裂症的疗效监测指标。（3）10Hz的rTMS治疗可有效改善慢性精神分裂症的阴性症状及认知功能。（4）帕利哌酮及利培酮均可提升精神分裂症患者血清BDNF浓度，改善患者认知功能（N400潜伏期与波幅），但作用机制可能存在差异，临床医生可根据治疗目的选择使用不同药物。（5）随访提示本病N400（前额叶脑区）变化是状态标志。（6）研究已转化临床，本研究适用