SREBP-1c/lncRNA BC158825在高脂致骨骼肌胰岛素抵抗中的作用研究

Sterol regulatory element binding protein 1c（SREBP-1c）play a major role involved in lipotoxicity of skeletal muscle insulin resistance, but whether there is other mechanism is not clear. We found that augmentation of SREBP-1c expression in skeletal muscle cells was accompanied by increased tumor necrosis factor-α (TNF-α) expression. The results of lncRNA chips showed that lncRNA BC158825 upregulated by SREBP-1c was associated with elevated gene expressions related to TNF signaling pathway. Overexpression of lncRNA BC158825 in L6 cells increased TNF-α expression. Taken together, we speculated that SREBP-1c activated inflammatory signaling by upregulation of lncRNA BC158825 and played a role in lipid-induced skeletal muscle insulin resistance. The study was undertaken to explore the role of SREBP-1c on inflammatory signaling, SREBP-1c/lncRNA BC158825 targeted regulation and insulin-induced expression of lncRNA BC158825 through SREBP-1c using different SREBP-1c/lncRNA BC158825 expression cell models. The study could help to clarify the mechanism of SREBP-1c action in skeletal muscle insulin resistance, and provide a new target for the prevention and treatment of type 2 diabetes.

固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）在脂毒性骨骼肌胰岛素抵抗（IR）中发挥重要作用，是否存在其他机制尚不明确。我们发现：骨骼肌SREBP-1c表达升高同时肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达升高；lncRNA芯片示SREBP-1c上调lncRNA BC158825与TNF通路相关基因表达升高相关；过表达lncRNA BC158825，TNF-α表达升高，提示SREBP-1c可能通过lncRNA BC158825激活炎症通路在高脂致骨骼肌IR中起作用。本课题拟建立SREBP-1c/lncRNA BC158825不同表达状态细胞模型，深入研究SREBP-1c对炎症通路的影响、SREBP-1c/lncRNA BC158825的靶向调控关系及胰岛素是否通过SREBP-1c诱导lncRNA BC158825表达。本研究有助明确SREBP-1c在骨骼肌IR中的作用机制，为防治2型糖尿病提供新靶点。

固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）在脂毒性骨骼肌胰岛素抵抗（IR）中发挥重要作用。甘油二脂（DAG）作为脂质代谢中间产物激活蛋白激酶C异构体，降低胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，进而导致IR。但目前SREBP-1c如何促进骨骼肌内DAG增加的具体分子机制不详。脂素1（lipin1）是催化磷脂酸生成DAG的关键酶。我们通过lncRNA芯片发现SREBP-1c上调lncRNA NONRATT016227.2与lipin1基因表达升高相关，进而建立SREBP-1c/lncRNA NONRATT016227.2不同表达状态细胞模型，深入研究SREBP-1c促进骨骼肌DAG沉积的具体分子机制及SREBP-1c/lncRNA NONRATT016227.2/lipin 1的靶向调控关系，并在高脂诱导胰岛素抵抗的小鼠动物模型上进行验证。结果显示：L6肌管细胞经0.25mmol/L棕榈酸（PA）或SREBP-1c腺病毒（100MOI）转染处理后，与对照相比，SREBP-1c、lipin1基因及蛋白表达增高，lncRNA NONRATT016227.2基因表达增高，肌细胞内DAG沉积增加，线粒体氧化基因CPT1、PPARα基因表达无变化。L6肌管细胞经SREBP-1c siRNA转染后，与对照相比，SREBP-1c、lipin1基因及蛋白表达下降，lncRNA NONRATT016227.2基因表达下降，肌细胞内DAG沉积下降，线粒体氧化基因CPT1、PPARα基因表达增高。L6肌管细胞经在PA或SREBP-1c腺病毒转染处理的同时转染lncRNA NONRATT016227.2 siRNA，SREBP-1c基因及蛋白表达增高，lncRNA NONRATT016227.2、lipin1基因表达下降，lipin1蛋白表达下降，DAG沉积较PA或SREBP-1c过表达组减轻，线粒体氧化基因CPT1、PPARα基因表达无变化。高脂组与普食组相比，其腓肠肌SREBP-1c、lipin1、lncRNA NONRATT016227.2基因水平表达增加，肌组织内DAG沉积增加，线粒体氧化基因CPT1、PPARα基因表达下降。本研究结果有助明确SREBP-1c在骨骼肌IR中的作用机制，为防治2型糖尿病提供新靶点。