生长因子PGRN在免疫性血小板减少症中的功能及其免疫调控机制研究

Immune thrombocytopenia (ITP) is an immune-mediated bleeding disorder in which platelets are opsonized by autoantibodies directed against platelet surface membrane glycoproteins (GPs), and prematurely cleared by phagocytic cells in the reticuloendothelial system . The pathophysiology of ITP is heterogeneous and complex, which remains to be elucidated. Progranulin（PGRN）is an autocrine growth factor with multiple functions. Our recent study proved that PGRN effectively inhibit the onset and progression of rheumatoid arthritis in mice, and explained the antiinflammatory mechanism of PGRN. Our study provided a foundation for future discoveries relating to this growth factor and uncovered a new strategy for inhibiting this cardinal pathway of inflammation. As an important immunoregulating factor, the function of PGRN in ITP remains unclear. So further study is to be continued, and the following issues will be addressed in this project: i)the relationship of PGRN and ITP, ii)the immunomodulating effect of PGRN in ITP, iii)differentiation and immune suppression effect of PGRN activated platelet surface antigen specific Tregs. This project can provide the envidence of PGRN acting as a marker of ITP, identify the critically protective role of PGRN in ITP, and effect of PGRN to the immune response of platelet specific immune cells. In conclusion, we will reveal the regulatory mechanism of PGRN in autoimmune diseases including ITP.

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）是一种自身免疫性出血性疾病。缺乏预警机制和生物标志物，致病机制复杂，是ITP研究面临的难题。生长因子Progranulin（PGRN）具有重要的免疫调控功能，课题组前期研究发现PGRN对类风湿性关节炎小鼠模型具有较好的治疗与预防效果，并从分子水平揭示了PGRN抑制炎症应答的分子机制。作为重要的免疫调节因子，PGRN在ITP中的功能还未涉足。本课题组拟从外周血PGRN水平与ITP的相关性分析、PGRN对ITP发生与发展的调控功能、PGRN活化血小板表面抗原特异性调节性T细胞的分化及免疫抑制功能等方面入手，探讨PGRN作为ITP预警分子的可行性，明确PGRN在ITP发病中的关键性保护作用及其对血小板特异性免疫细胞的免疫应答能力的影响，诠释PGRN控制ITP等自身免疫性疾病的免疫调节机制。

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，患者的临床表现、严重程度和进程均有所差异，诊断、实验室分析和临床分期缺乏明确的界定、治疗无据可循，患者病程的恶化或转归无法预测。ITP与其它多种炎症性和自身免疫性失调一样，其病因不详，异常的免疫调控在ITP致病机制中十分重要，但确切的作用机制仍需深入研究。生长因子progranulin（PGRN，颗粒蛋白前体）在调节免疫应答方面具有重要功能,能够保护类风湿性关节炎小鼠模型中的免疫病理及炎症造成的损伤，但PGRN在其他自身免疫性疾病中的功能还需明确。本项目以自身免疫性出血性疾病ITP为研究对象，进行临床ITP患者外周血中PGRN浓度的测定，研究ITP与PGRN的相关性以及外周血PGRN浓度的消长与ITP的病程及药物治疗效果的关系，探讨PGRN作为ITP的预警分子的可行性；利用PGRN基因敲除小鼠和重组PGRN蛋白，检测PGRN对ITP小鼠模型血小板减少的影响；进行细胞和动物水平实验，探测PGRN对ITP小鼠来源免疫细胞的调控，研究PGRN控制ITP的免疫学机制。通过本研究，为ITP提供了一种新型的生物标志物，辅助和指导ITP的临床诊断、病程分析、结局预测和疗效评估；并为PGRN干扰ITP的免疫病理过程提供体内及体外证据与免疫调节机制，为基于PGRN的免疫调节剂和抗血小板减少药物的研发提供实验学依据和理论指导。在本项目资金资助下，项目组还开展了PGRN在脓毒症小鼠模型中的功能与保护机制研究，证明了PGRN对小鼠脓毒性休克及脓毒症相关组织损伤的保护性，进一步阐述了PGRN在炎症性疾病中的关键作用。