基于TORC2调控机制的抗2型糖尿病药物先导结构的发现

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic syndrome mainly caused by insulin resistance and/or relatively insufficient insulin secretion. It is a promising therapeutic strategy against T2DM to improve hyperglycaemia by inhibition of gluconeogenesis in the liver through regulating the relevant pathways. TORC2 as a key transcription cofactor functions potently in the regulation of the gluconeogenesis-involved signaling. It assists the coactivator recruitment for cAMP response element-binding protein (CREB) and stimulates the expression of CRE element genes, thus playing a crucial regulatory role in hepatic glucose production. Therefore, TORC2 targeted regulator may supply new idea for anti-T2DM drug discovery. Currently, the research in the discovery of the TORC2 targeted small molecules able to ameliorate glucose homeostasis through inhibiting liver gluconeogenesis is still in its beginning stage, and no sound results have yet reported in this field. In this project, we will focus on the major scientific topics involved in the innovative anti-T2DM drug lead compound discovery,perform the research in discovering TORC2 targeted regulator through investigation of TORC2 regulation mechanisms based on our previously achieved results and the multi-discipline integration of the advanced technologies in pharmacology, computational biology and medicinal chemistry, set up new anti-T2DM design system, obtain promising anti-T2DM drug lead compounds and foster advanced inter-disciplinary talents in drug design.

2型糖尿病(T2DM)主要是由胰岛素抵抗或胰岛素分泌相对不足引起的代谢综合症，通过调控糖异生途径抑制肝糖异生过程以降低血糖是治疗T2DM的重要策略。TORC2是调节肝糖异生途径重要的转录辅因子，它主要辅助环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)对共激活因子的招募及促进含有CRE元件的基因表达，对肝葡萄糖产生起关键调节作用。因此，TORC2靶向调节剂将为抗T2DM药物研发提供了新的研究思路。目前通过靶向TORC2来抑制肝糖异生改善机体糖稳态的小分子发现研究在国际上还处于起步阶段，鲜有重要成果报道。本项目将基于已有工作基础，以发现抗T2DM药物先导结构的科学问题为主要研究对象，加强药理学、计算生物学和药物化学等学科交叉融合，针对调节糖异生关键蛋白TORC2调控机制，开展TORC2靶向调节剂的发现研究，建立抗T2DM药物设计新体系，获得有前景的抗T2DM药物先导物，培养高水平药物设计研究复合型人才。

1. 项目背景. 糖异生是指由非碳水化合物（如，乳酸盐、丙酮酸盐、甘油及生糖氨基酸等）转变为葡萄糖的过程。2型糖尿病（T2DM）肝脏的胰岛素抵抗、胰岛素分泌的相对不足以及高胰高血糖素血症均会导致肝脏糖异生途径的过度活化，肝脏产生葡萄糖的增加是T2DM高血糖的重要来源。因此，通过调控糖异生途径抑制肝脏糖异生过程是降低血糖和治疗T2DM的重要策略。TORC2 (transducer of regulated CREB activity 2) 的功能缺失显著改善了高脂饮食情况下的口服糖耐量和胰岛素通路的敏感性，对肝脏糖异生途径及肝脏葡萄糖的产生起着关键调节作用，是一个受到多通路多水平调控的能够调节肝脏糖异生的关键辅因子。.2. 主要研究内容. 本项目研究中，针对实验室现有的化合物库开展大规模筛选，以发现能够抑制TORC2入核的小分子活性化合物，并在细胞和动物水平上进一步评价其抑制糖异生和抗糖尿病活性，同时与药物化学相结合，开展相应的“构效关系”研究，为进一步的抗T2DM优良先导化合物的发现奠定基础。.3. 重要结果及关键数据.（1）建立了基于高内涵技术的TORC2入核以及TORC2/CREB相互作用的TORC2抑制剂高通量筛选平台。.（2）发现能够抑制TORC2入核的化合物27个，随后在细胞水平上评价了这些化合物抑制糖异生活性，发现22个活性化合物；在动物水平上评价了6个化合物的活性，完成了部分活性化合物的“构效关系”研究，并其中2个化合物已进入临床前开发研究。.（3）发表学术论文6篇，申请国内专利4项，国际专利1项。.（4）培养博士生3人, 博士后1人。.4. 科学意义. 通过调控糖异生途径抑制肝脏的糖异生过程是降低血糖和治疗T2DM的重要策略。TORC2对肝脏糖异生途径及肝脏葡萄糖的产生起着关键调节作用，是一个受到多通路多水平调控的能够调节肝脏糖异生的关键辅因子。本研究基于建立的筛选平台，开展TORC2入核小分子抑制剂的发现研究，并在细胞和动物水平上进一步评价其抑制糖异生和抗糖尿病活性，同时与药物化学相结合，开展相应的“构效关系”研究，为进一步的抗T2DM优良先导化合物的发现奠定基础，具有重要的实用价值。