PPARα/γ双重激动剂设计合成及结构生物学研究

代谢综合症包括肥胖、血脂失常、糖耐受下降、内皮细胞功能失常、胰岛素抵抗、II型糖尿病、前血栓和前发炎状态、心血管疾病等。近年来，这类疾病在我国的发病率明显上升，是威胁中老年人健康的第一大杀手，已引起全社会高度重视。核受体PPAR调控参与酯类代谢的某些酶的基因表达，在上述疾病形成中起重要作用。PPAR有α、β和γ三种亚型。PPARγ可刺激甘油三脂中的脂解反应以利于脂肪细胞中脂肪酸的吸收，其激动剂有明显的抗II型糖尿病药效。PPARα控制肝脏中脂肪酸的代谢，被认为是抗脂质障碍药物设计的重要靶标。本项目拟根据PPARα和γ的三维结构，综合运用计算机辅助药物设计、组合化学、分子结构生物学、药理学和高通量筛选方法，开发PPARα和γ双重激动剂，并针对其药理作用进行结构优化，以发现新一代治疗糖尿病药物先导化合物，在治疗II型糖尿病的同时又能降低甘油三脂、胆固醇以及血糖水平。