基于胰高血糖素受体晶体结构的糖尿病药物发现及其抗糖尿病作用机制研究

Due to their vital importance in health and disease, GPCRs remain the largest class of therapeutic targets in medicine, accounting for one-third of the druggable genome and ~50% of marketed drugs, including 25% of the 100 top-selling drugs with world market profits in the range of >$100 billion each year. The glucagon receptor (GCGR) is one of the 15 members of the secretin like (class B) family of G-protein-coupled receptors (GPCRs) in humans. GCGR is activated by the 29 amino acid hormonal peptide glucagon, and is a potential drug target for type II diabetes. During fasting, the pancreas dispatches glucagon to activate GCGR in the liver causing the release of glucose into the blood. In our previous studies, a series of novel glucagon receptor antagonists were discovered by computer aided drug design and screening the drug-like privileged compound library, based on molecular biology chemistry verification platform. In this project, we will carry out a full SAR study for the hit compound A14, and obtain some more biologically active lead compounds via lead optimization, further biological assay, pharmacokinetic study and safety evaluation. In addition, this program also aims to explore the significance and the mechanism of glucagon receptor antagonists in type II diabetes. Based on these findings, we hope to find new biologic markers of type II diabetes, so that we can provide novel theoretical evidence for the prediction, early-stage diagnoses, prognosis, and drug treatment of type II diabetes.

G-蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞信号传导受体家族，目前约50%上市药物作用于GPCR。胰高血糖素受体是GPCR受体B家族的一员。基于胰高血糖素受体的晶体结构进行药物设计，通过拮抗胰高血糖素受体，减少体内胰高血糖素的水平从而降低血糖，达到治疗II型糖尿病的效果，开发高效的胰高血糖素受体拮抗剂对于糖尿病的临床治疗具有重要意义和应用前景。在前期研究工作中，合作者王明伟课题组已经成功解析了胰高血糖素受体的晶体结构，我们通过分析拮抗剂与靶标受体的作用模式，设计合成了一类结构新颖的胰高血糖素受体拮抗剂，证明了本课题研究策略切实可行。在本项目中，我们拟针对“苗头”化合物A14进行结构修饰与优化，获得结构新颖、高效、高特异性的类药性化合物用于糖尿病的治疗，为开发具有我国自主知识产权的创新药物奠定基础；同时，探讨新型胰高血糖素受体拮抗剂的作用机制，分析其治疗原因，为临床诊断提供新的理论依据。

本项目基于胰高血糖素受体小分子拮抗剂MK-0893与胰高血糖素受体的晶体结构，针对MK-0893与胰高血糖素受体相互作用的特点，结合计算机模拟与传统药物化学结构改造策略，运用骨架跃迁、生物电子等排等策略，共设计合成了百余个结构新颖的胰高血糖素受体小分子拮抗剂。通过胰高血糖素受体的结合活性实验以及cAMP拮抗活性实验，我们发现了多个GR拮抗剂小分子化合物均具有较强的GR拮抗活性，同时开展了体内药效学研究，为胰高血糖素受体小分子拮抗剂研究奠定基础。其中化合物DC561020和DC561028具有良好的胰高血糖素受体结合活性和cAMP拮抗活性。其中化合物DC561020的胰高血糖素受体结合活性IC50为37nM，cAMP拮抗活性IC50为102nM；DC561028的胰高血糖素受体结合活性IC50为33nM，cAMP拮抗活性IC50为329nM；与阳性对照MK-0893相当。另外，化合物DC561011和DC561013口服给药，在ICR小鼠体内展现出良好的降糖活性，优于阳性对照MK-0893。本课题以胰高血糖素受体拮抗剂为研究工具，分析胰高血糖素受体拮抗剂的体内分子作用机制，为进一步研究胰高血糖素受体在糖尿病中的作用提供化学探针，为临床对糖尿病进行早期诊断和指导治疗提供新的理论依据。. 在本项目执行期间（2017.1-2020.12），在国际学术期刊Org. Lett.、Chem. Commun.、Eur. J. Med. Chem.上发表论文12篇。培养博士研究生1名，硕士研究生1名，博士后出站1名，建立了一支充满创新活力的研究团队。