mPFC神经环路中突触结构重塑与慢性应激大鼠抑郁样行为的关系研究

The “Synaptogenesis Hypothesis” of depression attracts more and more attention recently. The dysfunction of medial prefrontal cortex (mPFC) neural circuit is considered as playing very important roles in the mood disorder. In the present study, we planned to examine the changes of synaptic remodeling and its possible molecular mechanism in several brain regions of mPFC neural circuit in rats after chronic stress and/or escitalopram treatment, including the prelimbic cortex and area 1 of cingulate cortex in mPFC, hippocampal CA1, CA3 and DG, as well as the basolateral amygdaloid nucleus. Then, the relationship would be analyzed between ultrastructural remodeling of synapses in different regions and depressive-like behaviors of rats. Therefore, the study was designed to reveal the possible physiopathologic mechanisms of depression, and provide more information to support the “Synaptogenesis Hypothesis” of depression.

近年来，抑郁症 “突触发生假说”备受关注，而内侧前额叶（medial prefrontal cortex，mPFC）神经环路功能失调被认为与心境障碍的发生具有密切作用。本项目拟通过建立慢性不可预见性应激模型，运用电镜、高尔基染色、western blot、Real-time PCR和激光共聚焦等技术，检测慢性应激和艾司西酞普兰抗抑郁治疗后大鼠mPFC神经环路中重要情绪相关脑区-mPFC的前边缘皮层区（prelimbic cortex，PrL）、扣带回1区（area 1 of cingulate cortex，Cg1）、海马CA1、CA3、DG亚区和杏仁核BLA亚区中突触超微结构重塑情况及其可能的分子机制，分析突触超微结构重塑与大鼠抑郁样行为发生的关系，从而探讨抑郁症的可能病理生理机制，寻找抗抑郁治疗的新靶点提供新的思路和切入点，最终为为抑郁症的“突触发生假说”提供更多的实验依据和支持。

本研究基于近年来备受关注的抑郁症“突触发生假说”，将研究点着重在大鼠内侧前额叶（medial prefrontal cortex，mPFC）神经环路中前额前边缘皮层区（prelimbic cortex，PrL）、扣带回1区（area 1 of cingulate cortex，Cg1）、海马CA1、CA3、DG亚区和杏仁核BLA亚区中突触超微结构重塑情况及其可能的分子机制，分析突触超微结构重塑与大鼠抑郁样行为发生的关系；同时，在“神经营养因子”和“海马神经再生”假说基础上，检测脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）裂解通路在应激大鼠脑区中的变化和海马增生与凋亡变化，为抑郁症发生和SSRI类药物抗抑郁治疗的具体机制提供进一步的实验证据。.目前得到了以下结果：(1) 接受四周慢性不可预见性温和应激后，SD大鼠表现出明显的抑郁症状；艾司西酞普兰对改善抑郁大鼠行为学有效；（2）慢性应激大鼠Gray I型突触：活性带长度在Cg1、CA1、DG区中显著缩短，在BLA中显著增加；平均PSD厚度在CA1区中均显著减少，最大PSD厚度在PrL和CA1区中显著减少，而在BLA中却明显增加；突触间隙宽度在Cg1区显著增加；凸型突触的比例在Cg1、CA1、CA3、DG区中均减少，而在BLA中却显著增加，艾司西酞普兰治疗四周后可显著改善或逆转上述改变；（3）慢性应激和抗抑郁治疗可影响各脑区中突触相关蛋白表达变化，艾司西酞普兰治疗四周后可显著改善或逆转上述改变。（4）和未受应激的大鼠相比，接受慢性应激的大鼠Cg1、PrL、海马CA1、CA3和DG区中BDNF裂解通路中重要蛋白和基因的表达水平发生显著下降，而杏仁核区pro-BDNF蛋白、BDNF蛋白和基因的表达水平明显上调，艾司西酞普兰治疗后改变或逆转应激大鼠各脑区中上述因子表达水平的失调。（5）和正常对照组相比，应激造成大鼠DG区新生神经元数量显著减少，艾司西酞普兰进行抗抑郁治疗四周后，该区新生神经元数量显著增加。.结论：大鼠情绪相关脑区中兴奋性突触可塑性、突触相关蛋白水平、BDNF裂解通路、海马细胞增殖水平等因素的改变可能和应激大鼠出现抑郁样行为有关，艾司西酞普兰可通过逆转上述变化而改善突触功能障碍，发挥抗抑郁效应。