钾离子通道KCNT1突变的致痫机制研究

Epilepsy is a common neurological disease in children. Its pathogenic mechanism have not been clarified. Epilepsy is the result of excessive firing of neural circuit induced by abnormal neuronal excitability in the brain. Mutation in ion channel genes is an important pathogenic factor in epilepsy. KCNT1 is a new-found epilepsy-related gene. The gain-of-function mutations of KCNT1 can induce seizures; however, the effect of those mutations on neuronal excitability is still unknown. In this study, we will study the role of KCNT1 in excitability of inhibitory neurons and excitatory neurons, and influence of gain-of-function mutations (collected in our hospital) on neuronal excitability by a series of biological techniques of cell biology, molecular biology and electrophysiology. We hope to prove the hypothesis that gain-of-function KCNT1 mutations effect neuronal excitability by enhancing hyperpolarization of inhibitory neurons (or repolarization of excitatory neurons). This study will clarify the pathogenic basis of epilepsy induced by KCNT1 mutation and provide a basic theory to clinical therapy.

癫痫是儿童高发的神经系统疾病，病因多种多样且致病机制尚未阐释清楚。癫痫是神经元兴奋性异常导致的神经元网络过度放电引起的。离子通道基因突变引起的神经元兴奋性异常是导致癫痫发病的重要因素。钾离子通道KCNT1是近年来发现的癫痫相关的热点基因，其基因突变在癫痫发病中占有较高的比例。KCNT1的功能增强型突变是导致可以导致癫痫，但是KCNT1对于神经元兴奋性的调节作用及其具体机制尚不清楚。本项目将运用细胞生物学和分子生物学实验技术，并结合电生理技术手段，研究KCNT1在神经元兴奋性中的作用，以及增强型KCNT1的突变体对神经元电活动的影响，以期证明KCNT1突变通过增强抑制性神经元的超极化（或增强兴奋性神经元的复极化）而使神经元网络电活动失衡这一假说。本项目的实验结果有利于明确KCNT1在癫痫发病中的重要作用，为临床上的治疗提供理论支持，有着重要的理论意义和应用价值。

癫痫是儿童高发的神经系统疾病，病因多种多样且致病机制尚未阐释清楚。癫痫是神经元兴奋性异常导致的神经元网络过度放电引起的。离子通道基因突变引起的神经元兴奋性异常是导致癫痫发病的重要因素。钾离子通道KCNT1是近年来发现的癫痫相关的热点基因，其基因突变在癫痫发病中占有较高的比例。KCNT1的功能增强型突变是导致可以导致癫痫，但是KCNT1对于神经元兴奋性的调节作用及其具体机制尚不清楚。本项目运用细胞生物学和分子生物学实验技术，并结合电生理技术手段，研究KCNT1在神经元兴奋性中的作用，明确了功能增强型的KCNT1会导致癫痫发病这一致病机制，并通过药物筛选，得到一系列可能治疗KCNT1突变导致癫痫的候选药物。本项目的实验结果有利于明确KCNT1在癫痫发病中的重要作用，为临床上的治疗提供支持，有着重要的理论意义和应用价值。