免疫抑制调控网络在HBV感染导致肝脏非可控性炎症向肝癌转化进程中的作用

持续HBV感染可导致肝脏非可控性炎症的发生，并上调宿主的免疫抑制因素，从而抑制机体的抗HBV免疫应答、影响HBV的清除。免疫抑制因素的存在及其调控作用可促进HBV持续感染所致的肝脏非可控性炎症的进展。我们前期研究发现，由于HBV持续感染所致的免疫抑制因素的上调，参与慢乙肝向肝癌恶性转化进程中早期抗肿瘤免疫应答的抑制。其中以调节性T细胞亚群、髓源性抑制细胞亚群为代表的免疫细胞亚群、Foxp3为代表的免疫相关基因以及IL-10、TGF-β等细胞因子共同构成了上述免疫抑制调控网络，参与并调控慢乙肝向肝癌恶性转化进程中免疫抑制。本研究的主要目的是在前期研究的基础上，通过对慢乙肝患者肝脏免疫微环境中参与构成免疫抑制调控网络免疫细胞、细胞因子及免疫相关基因的进一步明确，并寻找对免疫抑制调控网络作用及关键节点，上述研究结果的获得有利于慢乙肝向肝癌转化进程中的早期干预措施的建立以及肝癌转移复发的早期干预。

免疫抑制因素的存在及其调控作用可促进HBV 持续感染所致的肝脏非可控性炎症的进展。在该重大研究计划的资助下，我们取得了如下进展。.1、发现肝癌细胞表达免疫抑制分子Foxp3促进肿瘤转移及侵袭、参与肿瘤免疫抑制效应。研究初步明确Foxp3在肝癌细胞及部分肝癌细胞系中的表达。肝癌细胞中Foxp3表达存在不同的可变剪切的情况，鉴定出3个新的Foxp3的转录本。肝癌患者肝癌细胞中Foxp3阳性表达与肝癌的远端转移相关。肝癌细胞Foxp3表达可能通过上调MMP-1影响肝癌细胞的迁移和侵袭。.2、发现肝癌患者中性粒细胞参与肿瘤免疫抑制作用及机制。证实肝癌患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)比值可作为肝癌患者术后的独立预测因素。肝癌患者外周血、肿瘤局部浸润的中性粒细胞高表达PD-L1。肝癌患者外周血、肿瘤局部浸润的高表达PD-L1中性粒细胞可抑制肿瘤效应性T细胞增殖及抗肿瘤免疫应答。并且，上述免疫抑制效应通过anti-PD-L1阻断抗体阻断后可逆转PD-L1+中性粒细胞的免疫抑制作用。.3、发现肝癌诱导脾脏来源髓源抑制细胞（MDSCs）肝脏聚集并参与维持肝脏免疫耐受并诱导肿瘤免疫逃逸。肿瘤小鼠MDSCs过继回输主要分布在肝脏。进而发现肿瘤诱导的肝内积聚的MDSC主要来源于脾脏：脾切除后的荷瘤小鼠肝内造血干细胞（HSC）数量显著增多，脾脏可能作为肿瘤负荷下GMP（共同髓系祖细胞）增多的主要部位。MDSCs肝脏聚集主要是由于Liver stroma细胞通过分泌MCP-1、SDF-1参与诱导MDSC肝脏趋化导致。MCP-1、SDF-1体内以及体外阻断，不仅显著抑制MDSC的肝内趋化，还可显著抑制肿瘤的生长；肿瘤诱导下的肝内显著增多MDSCs可抑制针对肿瘤以及肝脏炎症的免疫应答。.本研究在前期研究的基础上，通过对慢乙肝患者肝脏免疫微环境中参与构成免疫抑制调控网络免疫细胞、细胞因子及免疫相关基因的进一步明确。研究重点明确了具有抑制功能髓系细胞（MDSC及肿瘤相关粒细胞）为代表的免疫细胞亚群在炎-癌转化中的负性免疫调控作用。对以Foxp3 为代表的免疫相关基因的研究揭示Foxp3作为免疫抑制调控的关键基因同时具备负性调控免疫、直接介导肿瘤转移等多种生物学功能。这写研究结果有助于了解“非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点”关键科学问题。