共载CpG/阿霉素的肿瘤靶向性DNA框架纳米结构在抗肿瘤转移和复发中的应用及机制研究

Tumor metastasis and recurrence are the problems to be solved urgently in tumor treatment. 90% of cancer mortality is caused by tumor metastasis and related complications. There are certain limitations in the current immunotherapy and combination therapy. The study pointed out that some chemotherapy drugs can induce immunogenic cell death (ICD) while killing tumor cells, which can activate the body's anti-tumor immune response to suppress tumor metastasis and recurrence. But due to the dose, the body's immune level and other reasons, ICD effect induced by chemotherapy drugs is not significant in clinical treatment. This project intends to construct a tumor-targeting DNA-framework nanostructure that integrates ICD drugs and CpG immunity-inducing agents. The DNA nanocarriers can increase the uptake of ICD drugs at the tumor site, and immunity inducer CpG can amplify the ICD effect. Using this approach to eliminate primary tumor cells and activate the body's immune memory function to suppress subsequent tumor recurrence and achieve effective treatment of tumors. Also, we explain the mechanism of the preparation in tumor therapy through cell biology and chemical biology methods.

肿瘤的转移和复发是当今肿瘤治疗中亟待解决的难题，90%的肿瘤死亡率均由肿瘤转移和相关并发症引起，现有免疫治疗及组合治疗均存在一定的局限性。研究表明，部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时可诱发肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），激活机体抗肿瘤免疫反应并遏制肿瘤转移及复发，但由于用药剂量、机体免疫水平等因素的影响，化疗药物在临床治疗中的ICD效应并不显著。本项目拟构建一种集ICD药物及CpG免疫诱导剂为一体的肿瘤靶向性DNA框架纳米结构，通过肿瘤靶向载体增加肿瘤内ICD药物的摄取量，同时利用CpG免疫诱导剂，放大ICD效应，在消除原发性肿瘤的同时激活机体免疫记忆功能，遏制后续肿瘤复发，实现对肿瘤的有效治疗，并通过细胞生物学和化学生物学手段阐明该制剂在肿瘤治疗中的作用机制。

本项目利用部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时可诱发肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），激活机体抗肿瘤免疫反应并遏制肿瘤转移及复发这一现象，设计新型免疫制剂，共载CpG和DOX的DNA框架纳米结构。这一结构通过肿瘤靶向载体增加肿瘤内ICD药物的摄取量，同时利用CpG免疫诱导剂，放大ICD效应，在消除原发性肿瘤的同时激活机体免疫记忆功能，遏制后续肿瘤复发，实现对肿瘤的有效治疗。本项目成功合成了这一结构，并且此结构在4T1小鼠肿瘤模型上展现出显著的肿瘤抑制活性，通过激活CD8阳性T细胞，上调穿孔素和颗粒酶等因子，对肿瘤细胞进行杀伤作用，同时激活小鼠腋下淋巴结和脾脏的树突细胞，上调机体免疫功能，抑制肿瘤细胞转移。同时，本项目利用化学生物学方法结合蛋白质质谱实验探索了DNA框架纳米结构在体内的结合蛋白，并通过细胞生物学手段进一步揭示了DNA框架纳米结构在体内转运机制，研究表明该DNA框架纳米结构在体内主要通过小窝蛋白介导的内吞途径和巨胞饮途径进入细胞。