钙结合蛋白S100A7调控肿瘤微环境参与宫颈癌侵袭转移的研究

Tumor Microenvironment (TME) is closely associated with the malignant progression of tumors in its invasion and metastasis. A mutualistic interaction between tumor cells and the surrounding stromal cells promotes the initiation and progression of tumor, in which S100 protein family plays an important role. Our previous research showed that S100A7 bound to RAGE and activated ERK signaling pathway to enhance invasion and metastasis of cervical cancer cells. Moreover, S100A7 could be secreted into the conditioned media and extracellular S100A7 also enhanced cell migration and invasion. Based on our previous research, we will investigate the function of S100A7 in TME, and further evaluate its potential molecular mechanism in tumor metastasis. These studies will significantly increase our understanding of the molecular mechanism of metastasis in cervical cancer, which will provide theoretical basis for new tumor makers and treatment strategy.

肿瘤微环境是影响肿瘤侵袭转移的重要因素。肿瘤细胞与微环境中基质细胞互为调控、相互影响，共同参与肿瘤的发生发展。研究发现，S100蛋白与恶性肿瘤关系密切，在肿瘤细胞与肿瘤微环境的调控网络中发挥重要作用。我们前期研究发现，S100A7作为EF手相钙结合蛋白家族的成员，不仅可通过结合RAGE、激活ERK信号通路在肿瘤细胞内发挥促进肿瘤侵袭和转移的作用，而且可通过分泌至细胞外调控肿瘤微环境增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。本研究拟在前期研究的基础上，系统深入地研究S100A7在宫颈癌肿瘤微环境调节中的作用，以及肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞相互调控的功能蛋白网络，进一步从整体水平动态评价S100A7参与宫颈癌转移的生物学功能和分子机理。本研究为进一步揭示宫颈癌转移的分子机制，探索宫颈癌转移相关的新的肿瘤标记分子和潜在的治疗靶点提供依据。

钙离子结合蛋白S100与肿瘤的发生、发展密切相关，参与调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、上皮间质转化等生物学行为。通过前期研究发现，钙离子结合蛋白A7(S100A7)通过结合RAGE、激活ERK信号通路在肿瘤细胞内发挥促进肿瘤侵袭和转移的作用。本研究拟在前期研究的基础上，深入研究S100A7通过细胞内外作用影响宫颈癌细胞迁移侵袭的作用机制，并系统探索S100蛋白家族在妇科恶性肿瘤的表达、生物学作用及相关机制。研究发现：1.S100A7在宫颈癌通过细胞内外作用影响宫颈癌细胞迁移侵袭的作用机制：细胞内S100A7介导宫颈癌细胞发生上皮间质转化，细胞外S100A7存在于肿瘤细胞分泌的条件培养基，以外泌体形式在肿瘤微环境中促进宫颈癌细胞的迁移和侵袭；2.S100A1在子宫内膜癌和子宫内膜不典型增生组织中表达增高，体外细胞功能学实验表明S100A1增强肿瘤细胞的增殖能力，调控肿瘤细胞的G2/M期细胞比例，促进子宫内膜癌的进展；3.对S100A10在卵巢癌组织的表达进行检测，结果表明S100A10与卵巢癌的铂类耐药、肿瘤分级和不良预后有关，并且调节肿瘤细胞的增殖、克隆形成和侵袭迁移，增强卵巢癌细胞中铂类药物诱导的凋亡，其机制可能与调控Caspase3和PARP有关。本研究筛选出在妇科恶性肿瘤发生发展中发挥重要作用的钙离子结合蛋白分子，揭示了S100A7、S100A1和S100A10在妇科恶性肿瘤中的作用并探讨了相关机制，为探索新的肿瘤标记分子和潜在的治疗靶点提供了依据，对于寻找新的诊断治疗手段和改善患者的预后有重要意义。