BRG1结合SIRT1 调控结肠癌细胞衰老的研究

Cell senescence is closely related with tumorgenesis. BRG1 is the specific ATPase of SWI/SNF complex regulating tumorgenesis of many kinds of cancers. Our preliminary studies confirmed that BRG1 was low expressed in senescent cells and knock-down of BRG1 induced cell cycle arrest in G2-M phase promoting colon cancer cell senescence and BRG1 binds the senescence key regulator SIRT1 and by impacting on its function could regulate the stability and function of p53 in senescence. This project aims to explore the function and mechanism of BRG1-SIRT1-p53 pathway in cell senescence by using cytological and molecular technologies in cell and animal models and its impact on colon cancer tumorgenesis. This project is expected to improve the cell senescence regulation theory and offer the evidences for molecular therapies against CRC targeting BRG1 via elucidating the function of BRG1-SIRT1-p53 pathway in cell senescence and CRC tumorgenesis.

细胞衰老同肿瘤的发生发展密切相关，BRG1是SWI/SNF复合体的特异性ATP酶，参与调控多种肿瘤的发生发展。我们前期研究发现：在衰老的结肠癌细胞中BRG1表达降低；低表达BRG1可导致结肠癌细胞周期G2-M期阻滞，诱发细胞衰老；初步研究提示：BRG1可能通过结合衰老关键调控分子SIRT1，影响其功能，进而影响p53蛋白的稳定性，从而调节细胞衰老。本项目拟以临床样本、培养细胞和动物模型为研究对象，运用细胞和分子生物学、蛋白质组学等技术论证BRG1在细胞衰老中的作用及其分子机理，明确BRG1结合并调节SIRT1的具体机制，阐述BRG1-SIRT1-p53通路介导的细胞衰老在结肠癌发生发展中的作用。通过上述研究，本项目可望阐明BRG1在结肠癌细胞衰老中的作用，进一步丰富完善细胞衰老的调控理论，同时为以BRG1为靶点的结肠癌分子治疗提供理论依据。

BRG1是SWI/SNF复合体的特异性ATP酶，参与调控多种肿瘤的发生发展。在我们的前期研究中，我们发现：低表达BRG1可导致结肠癌细胞周期G2-M期阻滞，同时在体外细胞衰老模型中发现BRG1的表达水平发生变化，并且我们证明了BRG1与衰老关键调控蛋白SIRT1结合。本项目立足于上述研究基础，旨在进一步阐明BRG1在结肠癌发生发展中的作用及其在结肠癌细胞衰老中的作用及具体分子机制，以期为以BRG1为靶点的结肠癌分子治疗提供理论依据。. 通过本项目研究，我们已按计划完成实验内容。本项目应用分子生物学、生物信息学以及临床样本分析等实验方法阐明了BRG1在结肠癌发生发展中的生物学功能、并揭示其在结肠癌衰老中的作用及其机理，为以BRG1为靶点的结肠癌分子治疗提供了理论依据。通过研究，我们证实：1.BRG1在结肠癌组织中较癌旁组织过表达；2.低表达BRG1促进结肠癌衰老抑制增殖；3..BRG1通过SIRT1/p53信号轴负调p21的表达；4.体内实验证明BRG1通过介导肿瘤细胞衰老进而发挥促癌作用。通过本项目，进一步完善了BRG1抑制肿瘤细胞衰老进而促进肿瘤细胞发生发展的理论，为BRG1作为结肠癌潜在的治疗靶点提供了理论依据。. 除此之外，本项目研究过程中还进行了一些列其他拓展研究，不仅对BRG1在结肠癌细胞衰老中的作用展开研究，还对BRG1在结肠癌血管生成中的作用及机制进行了阐释，并且探讨了肿瘤细胞中BRG1的表达水平如何受到肿瘤微环境的影响并发挥功能的机制进行了详细的说明，取得了不错的研究结果。截止目前，发表标注基金号SCI论文5篇，培养博士研究生1名，形成了一支具有一定研究特色的研究队伍。