SFRP1在胃癌细胞失巢凋亡中的作用及其机制研究

The prognosis of gastric cancer patients is poor because of occurrence of distant metastasis. Epithelial cells require adhesion to the extracellular matrix(ECM) for survival.Detachment from the ECM induces a form of programmed cell death termed anoikis.Anoikis resistance is one of hallmarks of cancer.Resistance to anoikis permits cancer cells to survive in systemic circulation and facilitates their metastasis to distant organs. Expression of secreted frizzled-related protein 1(SFRP1) is silenced in several cancers and associated with lymph node metastasis.However,the precise mechanism of silenced SFRP1 in cancer metastasis remains to be determined.In this study ,we explored the effect of SFRP1 on anoikis of gastric cancer cells by RNA inteference and experimental overexpression of SFRP1 for the first time, examined the effect of SFRP1 on abdominal dissemination of gastric cancer cells by animal experiment and explored the molecular mechanism by which SFRP1 mediates anoikis.

胃癌患者预后很差的一个重要原因是肿瘤发生远处转移。肿瘤细胞在失去和邻近细胞或细胞外基质的接触后仍能存活并增殖，这种存在于恶性肿瘤细胞的抵抗失巢凋亡现象是其生存以及侵袭转移的重要原因之一。研究发现，分泌型卷曲相关蛋白SFRP1在多种恶性肿瘤中呈低表达，且与淋巴结转移相关。但SFRP1沉默在胃癌转移中的作用及机制仍不十分清楚。本研究首次对SFRP1在胃癌细胞失巢凋亡中的作用及其机制进行研究，并进一步探讨了SFRP1与胃癌腹腔转移的关系。希望为研究SFRP1失活在胃癌发展转移中的作用及机制提供理论依据，为胃癌转移的机制研究提供新的线索，并为转移性胃癌的治疗提供新的靶点。

分泌型卷曲相关蛋白SFRP1在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中呈低表达或缺失，且与淋巴结转移相关。但SFRP1沉默在胃癌转移中的作用及机制仍不清楚。失巢凋亡抵抗与恶性肿瘤细胞转移和存活密切相关。本项目对SFRP1在胃癌细胞失巢凋亡中的作用进行了初步研究，分别构建SFRP1真核表达载体和SFRP1特异性siRNA转染细胞，运用失巢凋亡荧光双染法，流式细胞术，软琼脂集落形成实验等方法和技术，发现SFPR1过表达促进胃癌细胞发生失巢凋亡，SFRP1沉默诱导人胃粘膜上皮细胞失巢凋亡敏感性下降，部分获得抗失巢凋亡能力。进一步研究发现 SFRP1可能通过Wnt通路影响β-catenin及其靶基因表达，进而介导细胞失巢凋亡。研究报道细胞失巢凋亡抵抗能力可促进恶性肿瘤细胞转移和腹腔内播散。本项目的动物在体实验发现，SFRP1过表达明显抑制人胃癌细胞裸鼠腹腔播散和转移。综合上述结果，本研究揭示了SFRP1失活参与胃癌发展转移可能的新机制，提示SFRP1可能为胃癌腹腔转移诊治的新靶点。项目资助待发表论文2篇，培养在读硕士研究生1名。