硫化氢在心肌缺血损伤和心肌保护中的作用及其机制:在跨膜信号转导通路中发现硫化氢“受体”

Hydrogen sulfide has emerged as a new biologically active gasotransmitter. However, the molecular mechanisms underlying the biological effects of hydrogen sulfide remain unknown. The most challenging proposition is identification for the potential "receptor" for hydrogen sulfide. We have previously reported that hydrogen sulfide promotes angiogenesis, inhibits ROS generation and apoptosis of cardiomyocytes, and inhibits L-type calcium channel and reduces intracellular calcium levels. In the present project, we will examine the mechanisms underlying hydrogen sulfide-induced promotion on the migration and tube formation of vascular endothelial cells, ROS regulation, and regulation of the L-tyoe calcium channels, the T-type calcium channels and the channels of Ito、IK1、IKr and IKs. The role of endogenous hydrogen sulfide will also be investigated. The final aim of the present project is to identify the "receptor" of hydrogen sulfide. This work will add to the knowledge regarding the mechanisms underlying the biological effects of hydrogen sulfide.

硫化氢是一种近年来被发现具有重要生理活性的新型内源性气体分子。但是，目前该领域的研究基本还处于硫化氢生物学效应观察的水平，其生物效应的分子机制至今不明；其中最具挑战性的命题是寻找硫化氢的"受体"。微血管新生不足、心肌细胞凋亡和离子通道功能紊乱是慢性心肌缺血中的主要病理变化。我们在前期工作中发现硫化氢可促进血管新生、抑制心肌细胞ROS生成和心肌细胞凋亡，并可抑制心肌细胞L-型钙通道开放和降低细胞内钙水平。在此基础上，我们将在本项目中深入研究硫化氢促进血管内皮细胞迁移和管腔形成、调控ROS生成、调节L-型钙通道、T型钙通道和Ito、IK1、IKr和IKs通道的机制；并研究内源性硫化氢的作用。应用我们自制的同位素标记硫化氢，在上述通路中寻找硫化氢的"受体"并确定其所介导的生物效应，最终达到发现硫化氢 "受体"的目标。该研究对于阐明硫化氢作用的机制并据此研究防治慢性心肌缺血的新方法具有重要意义。

硫化氢是一种近年来被发现具有重要生理活性的新型内源性气体分子。本项目着重研究硫化氢生物效应的分子机制，寻找硫化氢的"受体"。我们深入研究了硫化氢促进血管内皮细胞迁移和管腔形成、调控ROS生成、调节心肌钾离子通道的机制；并研究了内源性硫化氢的作用。我们在硫化氢促血管新生模型中首次发现其“受体”——血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR2），并发现硫化氢是通过打开VEGFR2胞内激酶活性区二硫键分子开关而调控VEGFR2的结构和功能。我们还进一步阐明这一识别、调控其“受体”的机制是一种两个硫原子间基于其前线电子轨道相互作用的非典型小分子配体-“受体”相互作用机制，揭示了一种原子生物学水平上的新型非典型“受体”识别机制。这种机制同样适用于随后发现的另两个硫化氢“受体”——胰岛素受体和表皮生长因子受体。揭示了硫化氢在体内发挥多种重要生理调节功能的普遍原理，将目前硫化氢生物学研究从生物效应观察推动至揭示其共同原子生物学规律和原理的新台阶。我们还首次发现了硫化氢的若干重要生理调节作用及其机制，如改善糖代谢紊乱、促进肾脏水钠排泄、提高SOD活性、对抗心律失常、促进骨髓抑制小鼠血小板的生成等，丰富了对于硫化氢作为信号分子调节机体重要生理功能的认识。研究结果得到了国内外同行多项追踪研究的证实，开拓了硫化氢生理功能研究的新领域。合计发表受本项目资助SCI论文12篇，合计影响因子64.419，国内权威杂志1篇。相关内容申请中国发明专利2项（硫化氢及其供体硫氢化钠在制药中的用途，硫化氢及其供体硫氢化钠在制备促造血药物中的用途），2项获得授权（一种NaHS微囊包裹新剂型及其制备方法，硫化氢及其供体硫氢化钠在制备治疗糖尿病药物中的用途）。获得科研奖励1项（硫化氢多靶点心血管保护作用的发现，2013年度中华医学科技奖三等奖）。培养博士研究生14名，硕士研究生2名，博士后2名。2014年成立小分子活性物质上海市高校重点实验室。