共刺激分子B7-H3诱导肿瘤相关巨噬细胞在肠癌肿瘤免疫逃逸中的作用和机制

肿瘤微环境中存在多种介导肿瘤免疫逃逸的因素，共刺激分子的异常表达就是其中的重要因素之一。B7-H3分子是被认为广泛存在于肿瘤细胞上的表面标志，然而其确切的生物学作用及其受体都还未有明确结论。我们的前期工作发现，活化的单核-巨噬细胞表达了B7-H3的可能受体，肿瘤B7-H3分子可以促进单核细胞向M2型巨噬细胞分化；同时在肠癌组织中B7-H3的表达和浸润的肿瘤相关巨噬细胞数量呈正相关。因此，本项目将以B7-H3信号作用于巨噬细胞为主线，以人结直肠癌为研究对象，分析B7-H3信号调节肿瘤相关巨噬细胞的活化、增殖及在肿瘤免疫应答中的功能；探讨B7-H3-B7-H3R与TLR途径如何协同进行信号传导，结合体内外试验阐明B7-H3分子与肿瘤相关巨噬细胞参与肠癌肿瘤免疫逃逸的作用和机制，获得创新性的理论研究成果。

B7-H3异常表达在多种人类肿瘤组织中，参与了肿瘤的发生和发展，其确切作用机制尚未有定论。本项目的研究阐述了B7-H3分子通过调控肿瘤浸润巨噬细胞的分化及功能参与肿瘤免疫逃逸的重要作用机制。我们的研究发现B7-H3的表达水平与肿瘤浸润巨噬细胞的数量均与肠癌患者预后密切先关，且B7-H3分子表达水平和巨噬细胞数量正相关。体外实验显示，活化的单核-巨噬细胞表面表达B7-H3相关受体，B7-H3信号可促进巨噬细胞向M2型分化，并促进TAM的增殖活化及细胞因子分泌。B7-H3信号诱导的TAM 可有效抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答，并抑制CTL诱导的肿瘤细胞凋亡。B7-H3信号对巨噬细胞的诱导可通过MARK通路进行，并最终促进NF-B的活化，促进下游基因的转录。B7-H3-荷瘤小鼠生存期显著长于B7-H3+荷瘤小鼠，且B7-H3-肿瘤组织中TAM数量显著低于B7-H3+肿瘤组织，体内外实验证实了B7-H3信号在肠癌中调控巨噬细胞介导肿瘤免疫逃逸中的重要作用机制。本项目的研究成果将为以B7家族分子为靶点的肿瘤治疗提供新的理论依据。