"女贞子三萜-胡椒碱"共无定型药物系统的研究

Based on our previous study on the “DILI” therapy effect using the bio-active components of Chinese medicine(TCM), we found that some components of TCM have “do uble functions”, such as triterpenoids (ursolic acid, oleanolic acid, betulinic acid) in fructus ligustri lucidi and piperine in Pepper. Triterpenoids and piperine have a synergetic anti-DILI effect on acute liver injury in rats, however, the poor solubility and permeability of the triterpenoids limited the function. Thus this project will construct a new co-amorphous drug delivery system by using Triterpenoids as the main active ingredient and piperine as promoting Triterpenoids to enhance the transport and reduce the metabolism. Both of the two components’ dissolution will also be improved as in an amorphous state. Our preliminary works indicated that co- amorphous system can increase the solubility and dissolution of triterpenoids and piperine. And it can also significantly improve the triterpenoids’ permeability coefficient in Caco-2 cell model. The result exhibited a good Synergistic effect. On this basis, we will study the optimal prescription, the molecular mechanism and pharmacodynamic mechanism of this delivery system. In addition, We will investigate the pharmacokinetics and the correlation in vivo and vitro to clarify the scientificity and effectiveness of the delivery system. The significance of this project lies in using co-amorphous state to reduce the dosage of adjuvant and building a multi-component insoluble drug delivery system with synergetic function. This study provides a new idea and technology for oral preparation of TCM

开发具有肝损伤保护作用的中药是目前的研究热点。课题组前期研究发现女贞子三萜配伍胡椒碱具有较好的肝损伤治疗效果，但是女贞子三萜低溶解性和低渗透性限制了药效发挥。申请人借鉴药剂学前沿的共无定型体系，提出：将女贞子三萜和胡椒碱制备成共无定型药物系统，一方面通过药物的无定型状态促进溶出，另一方面通过胡椒碱促进女贞子三萜的跨膜转运并抑制其体内代谢，提高药物的口服生物利用度，从而发挥协同作用，增强药效。初步工作表明，共无定型系统显著增加了女贞子三萜及胡椒碱的溶解和溶出速度，并能大幅度提高女贞子三萜在Caco-2细胞膜的吸收渗透系数。在此基础上，本研究将进一步研究女贞子三萜-胡椒碱共无定型的形成机制和影响因素，并就其体内外释药特性、肠吸收规律、药物代谢动力学和药效学进行研究。本项目构建的中药双组分共无定型药物系统是中药制剂现代化的有益探索，将为中药复方的制剂配伍研究提供新思路，具有较高的研究价值

背景 共无定型体系不仅可以增加难溶组分的溶解和溶出，还可以在无辅料干扰下促进药物的相互作用，这对提高BCS Ⅳ类药物的口服生物利用度具有潜在优势。 内容. 采用溶剂挥发法分别制备熊果酸/胡椒碱（UA/PIP）和女贞子三萜/胡椒碱（TLLF/PIP）共无定型复合物，运用X射线粉末衍射、差示扫描量热法、扫描电子显微镜对复合物的微观结构进行表征，通过热稳定性和吸湿性实验考察复合物的稳定配比，运用傅里叶红外光谱和固体核磁对复合物的相互作用进行分析，并对其溶解和体外溶出行为进行考察，以计算模拟为UA/PIP共无定型体系特性提供理论解释。在上述基础上，对共无定型UA/PIP进行体内外相关性研究，运用萃取法测定了复合物的油水分配系数，以Caco-2 细胞为模型，考察了共无定型体系的透膜双向转运行为，制备大鼠肝微粒体酶，考察共无定型复合物中胡椒碱对熊果酸代谢酶CYP3A的抑制作用，以口服灌胃和在体肠绊法分别测定药物的体内药代动力学参数，采用CCL4所致大鼠急性肝损伤模型对复合物肝损伤的保护作用进行比较，以评价制剂的口服效果。 结果 质量比为1∶1的TLLF/PIP和摩尔比1.5:1的UA/PIP为稳定的共无定型复合物，其粒子分别呈类球形和片圆型。共无定型体系内存在两种不同类型氢键。女贞子三萜在共无定型复合物中的溶解和溶出均显著提高，而胡椒碱的溶出显著降低，药物的释放具有pH敏感及伴随释放特性。制备成共无定型后，药物的脂溶性上升，共无定型中胡椒碱可以抑制肠内P-gp，减少熊果酸的外排，促进药物的肠吸收，但复合物中胡椒碱对肝微粒体酶CYP3A的抑制作用弱于物理混合物，不能降低肝P450酶对熊果酸的代谢。所制备的共无定型复合物对CCL4 所致药物性肝损伤具有良好保护作用，其效果优于晶体药物和药物的物理混合物。共无定型复合物口服给药提高了熊果酸的口服血药浓度，而肠道血药浓度较低，表明共无定型复合物可能是通过胃部快速溶出，肠道保持较高的游离药物浓度和无定形状态，同时在胡椒碱对P-gp 和CYP3A的抑制作用下，共同促进了熊果酸的口服吸收。 结论 所制备的共无定型UA/PIP能显著提高熊果酸的口服生物利用度，这一制剂为促进难溶性中药组分的配伍提供了一定的参考。