粒细胞集落刺激因子对脑小血管疾病所致认知损害的影响

Cerebral small vessel disease (CSVD) is a frequent cause of vascular cognitive impairment (VCI).The pathophysiological mechanism of cognitive impairment induced by CSVD is the decrease of cerebrovascular reserve capacity and the disruption of endothelium-oligodendrocyte coupling. Stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP) can imitate CSVD. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF),a hematopoietic growth factor, has the neuroprotective effect of promoting angiogenesis, anti-inflammatory and anti-apoptosis.The expression of G-CSFR in neuronal cells has been shown in a variety of brain regions. G-CSF has an antocrine protective mechanism in response to brain injury. Can ectogenic G-CSF relieve the small vessel injury of CSVD and promote the regeneration of oligodendrocyte, so as to improve cognitive function? The research is to observe the effect of G-CSF on vascular repair and angiogenesis in CSVD through the model of SHRSP, to detect the change of oligodendrocyte and the relationship of neovessels and oligodendrocyte regeneration. At the moment the role of matrix metalloprotease-9 (MMP-9) in chronic injury and repair process of CSVD has been investigated. From the respect of cerebrovascular reserve capacity and oligovascular niche the effect of G-CSF on VCI induced by CSVD has been studied. Which provides the new stategy for the prevention and cure of dementia.

脑小血管疾病（CSVD）是引起血管性认知功能障碍（VCI）的常见病因。脑血流储备能力下降、内皮-少突胶质细胞耦连破坏是CSVD所致认知损害的病理生理机制。卒中型自发性高血压大鼠（SHRSP）能模拟CSVD。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为造血生长因子具有促进血管发生、抗炎、抗凋亡的神经保护作用，脑内存在G-CSF受体表达的脑区，脑损伤时出现自分泌的保护性机制。外源性G-CSF是否能减轻CSVD的小血管损害，促进少突胶质细胞再生，达到改善认知功能的目的呢？本研究以SHRSP为动物模型，观察G-CSF对CSVD的血管修复及血管再生的作用，检测少突胶质细胞的变化及新生血管与少突胶质细胞再生的关系，同时观察基质金属酶-9（MMP-9）在CSVD慢性损伤及修复过程中的作用，从G-CSF对CSVD的脑血流储备能力及少突胶质血管单元的影响上探讨其对VCI的作用，为痴呆的防治提供新的策略。

脑小血管疾病（CSVD）是血管性认知功能障碍（VCI）的常见病因。脑小血管的损伤及内皮-少突胶质细胞耦联的破坏可能是CSVD所致认知功能损害的早期的病理生理机制。本项目采用自发性高血压大鼠（SHR）模拟CSVD，观察粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对SHR的空间认知及非空间认知的影响，检测G-CSF对CSVD的血管新生、血管内皮细胞损伤、血脑屏障及胶质细胞损伤的作用，从而探讨CSVD所致VCI的发病机制及防治途径。研究结果发现，G-CSF促进SHR非空间学习记忆的恢复，但对空间学习记忆功能无改善作用。脑内存在G-CSF受体，外源性G-CSF激活血管内膜上G-CSF受体的表达并与之结合发挥作用。SHR的微血管内皮细胞结构损伤明显，G-CSF可减轻SHR的内皮细胞超微结构的变化，抑制caspase-3的表达，减轻皮质区的细胞凋亡。此外，G-CSF促进VEGF在SHR的血管内皮细胞及神经细胞的表达，促进皮质区内皮细胞vWF的表达，增加α-SMA的阳性血管表达密度。经G-CSF治疗后的CSVD模型大鼠脑皮质区可见CD31-Ki67双阳性表达细胞，表明G-CSF促进了CSVD的血管内皮细胞的迁移和增殖，从而促进血管发生达到脑保护的作用。CSVD早期存在血脑屏障的变化，血脑屏障通透性的改变导致血浆成分漏出诱发局部血管及神经细胞损伤。G-CSF使血管周围IgG渗出减少，扫描电镜技术发现G-CSF使SHR大鼠的血管内表面由扁平结构变为具有脊状突起样结构。作为血脑屏障的组成成分，SHR的深部皮质AQP4表达上调，G-CSF抑制了AQP4的变化及反应性胶质增生，但G-CSF对紧密连接的Cluadin-5的作用不显著。内皮-少突胶质耦联的破坏也是CSVD的主要机制。SHR的MMP-9表达上升，加重了脑血管重构，可能为对高血压损伤的防御反应。G-CSF下调MMP-9的表达，减轻胼胝体神经纤维髓鞘的损伤，免疫荧光方法发现SHR深部脑区的CD-31阳性血管附近MBP表达减少且胼胝体厚度变薄，而G-CSF治疗后得到改善。SHR模拟CSVD的状态，表现出脑小血管、血脑屏障及胶质细胞的变化。G-CSF通过激活脑内受体，修复血管内皮细胞，减轻血管重构，减轻血脑屏障破坏，促进内皮-少突胶质细胞耦联，减轻髓鞘的破坏，达到改善CSVD的认知功能障碍的目的，为VCI的治疗提供科学依据。