盐敏感性高血压易感基因多态鉴定及其分子调控机制研究

Hypertension is a threat to global human health, and is the most important cardiovascular disease risk factor.In addition to the genetic roles,salt has always been considered the most important environmental factor of hypertension. Different individuals show different blood pressure responses to salt loading or salt restriction, that is salt-sensitive. To identify the salt-sensitive hypertension susceptibility genes will contribute to reveal the pathogenesis of essential hypertension. Salt-sensitive in 100 essential hypertension family member has been determined, and related information clllected in salt-sensitive hypertension intervention experiment of preliminary work of this application. We intend to use high-throughput sequencing technology to screen new salt-sensitive hypertension susceptibility genes on a genome-wide expression levels, perform association study of susceptibility gene polymorphic loci in large samples of salt-sensitive individuals of intervention, and study the biological function of positive polymorphism of the coding region or regulatory region. This application is designed to reveal the molecular mechanism of salt sensitive hypertension susceptibility genes, contributing to individualized drug treatment of salt-sensitive hypertension and early prevention and treatment of hypertension of population.

高血压威胁全球人类健康，也是最重要的心血管疾病危险因素。除遗传作用之外, 盐始终被认为是高血压最重要的环境因素。人群内不同个体对盐负荷或限盐呈现不同的血压反应，即盐敏感性。鉴定盐敏感高血压易感基因有助于揭示原发性高血压发病机制。本申请前期工作开展人群盐敏感性高血压干预实验，完成了100个原发性高血压家系成员的盐敏感性测定和相关资料收集。拟采用高通量测序技术，在全基因组表达水平上筛选盐敏感高血压新的易感基因；并在大样本盐敏感干预个体中进行易感基因多态位点的关联研究，针对编码区或调控区的阳性多态进行生物学功能研究。旨在揭示盐敏高血压感易感基因的分子调控机制，有助于指导盐敏感高血压的个体化药物治疗和人群高血压的早期防治。

高血压威胁全球人类健康，也是最重要的心血管疾病危险因素。除遗传作用之外, 盐始终被认为是高血压最重要的环境因素。人群内不同个体对盐负荷或限盐呈现不同的血压反应，即盐敏感性。鉴定盐敏感高血压易感基因有助于揭示原发性高血压发病机制。本课题拟采用高通量测序技术，在全基因组表达水平上筛选盐敏感高血压新的易感基因；并在大样本盐敏感干预个体中进行易感基因多态位点的关联研究，针对编码区或调控区的阳性多态进行生物学功能研究。旨在揭示盐敏高血压感易感基因的分子调控机制，有助于指导盐敏感高血压的个体化药物治疗和人群高血压的早期防治。.本课题在实际开展过程中研究计划有所调整，一方面进行血压和高血压全基因组关联研究鉴定的高血压易感基因和位点的生物学功能及其分子调节机制研究，另一方面调整为进行与高血压密切相关的冠心病生物标志物鉴定及冠心病易感基因的生物学功能研究。.在血压及高血压易感基因和位点的生物学功能及分子调控机制研究方面，发现高血压GWAS鉴定的易感位点rs820430具有转录增强子功能，通过结合转录因子c-Fos，从而影响SCL4A7基因的表达水平，增加高血压风险。还发现高血压易感基因MICA能够影响内皮细胞炎症因子ICAM-1、VCAM-1的表达，以及细胞凋亡相关蛋白的表达，提示该基因参与内皮细胞炎症反应，并在内皮细胞功能紊乱以及高血压发生中起重要作用。.在冠心病生物标志物鉴定方面，血浆miR-122、miR-140-3p、miR-720、miR-2861 和miR-3149 表达水平增高，可用于区别ACS 和Non-ACS 患者；血浆miR-122 和miR-3149 可能是ACS 早期诊断的潜在标志物。.在冠心病易感基因的生物学功能研究方面，探索了GALNT3基因在冠心病发生中的作用。冠心病患者PBMCs及缺氧刺激下GALNT3基因的表达水平显著下降。在血管内皮细胞中，下调表达的GALNT3基因通过调控p38/MAPK信号通路，促进HUVECs的凋亡，促进MMP-2和MMP-14在HUVECs中的表达水平，导致内皮细胞损伤和动脉粥样硬化的发生。.本课题研究结果为高血压、冠心病发生的分子机制提供了新的线索，有助于指导高血压、冠心病的个体化药物治疗和人群高血压的早期防治。