术后认知功能障碍易感基因鉴定及其作用机制研究

Patients with postoperative cognitive dysfunction (POCD) will experience decreased attention and memory, severe patients may develop as Alzheimer's disease (AD), but the exact mechanism of POCD remains unclear. The previous studies showed that POCD and AD not only share similar clinical manifestation and pathogenesis, but also have a certain genetic basis. To date, the susceptibility genes of AD are widely studied, however, POCD susceptibility genes are limited to small sample size study and urgently to explore. Therefore, assuming that some key susceptibility genes play important roles in the pathogenesis of POCD, this project aims to screen the susceptibility genes of POCD in upper abdominal surgery patients using gene chips and targeted sequencing and bioinformatics. The functions of susceptibility genes are conformed by animal behavior tests, molecular biology, neuropsychological studies, and their mechanism in pathogenesis of POCD are also preliminarily studied. This study will fully elucidate the pathogenesis of molecular genetics of POCD, and provide the theoretical basis for risk prediction, early intervention, prevention and individualized treatment of this disease.

术后认知功能障碍（POCD）患者会出现注意力和记忆力等下降，严重者可发展为阿尔茨海默病（AD），但POCD发病的具体机制仍不明确。相关研究表明，POCD与AD不仅在临床表现和发病机制上具有一定相关性，而且都具有一定的遗传易感性。目前，AD易感基因的研究较为广泛和深入，但POCD易感基因仅限于小样本量研究，亟待发掘。因此，本研究假设某些关键易感基因在POCD发生和发展中发挥重要作用，利用基因芯片和测序技术对上腹部手术后POCD患者和非POCD患者进行易感基因区域和位点的筛查、验证及多角度分层分析。利用模式动物行为学、分子生物学及患者神经心理学等方法对易感基因进行功能验证，并对易感基因在POCD发生中的作用机制进行初步探讨。本研究将为全面阐明POCD的分子遗传学发病机制奠定基础，为POCD发病风险预测、早期干预、预防和个体化治疗提供理论依据。

术后认知功能障碍（POCD）是以认知损害为主要表现的术后并发症，危害大，严重者可发展为阿尔茨海默病（AD），但其发病机制不清，也无有效防治手段。POCD与AD在临床表现和发病机制上有一定相关性，都具有一定的遗传易感性，但POCD易感基因的研究仍不够深入。本研究对接受腹部手术的患者进行神经心理学测试，通过“Z”计分筛选出POCD患者，建立POCD患者临床资料信息、基因组DNA等样本资源库，筛查易感基因、模式动物功能验证及多角度分层分析。研究发现年龄、开放手术、手术类型及术前炎症是POCD独立危险因素，术前冠心病史是中年（40-64岁）患者术后POCD独立危险因素，文化水平和手术类型是老年患者（≥65岁）术后POCD的独立危险因素；系统性免疫性炎症指数(SII)升高和淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)降低与POCD风险升高显著相关。然而国外发现的ApoE、TREM2、CFH、CD33、C5、MBL2、PLCG2等基因与POCD可能相关的SNP多态性位点在本研究中未发现明显差异，提示中国人群POCD的发生可能具有相对特异的易感性位点；全方位测序发现在所有样本中平均发现3,236,135个SNP，新发现SNP126,573个，编码区域内平均10,435个同义突变，10,582个错义突变；平均发现 524,349个InDel，新发现InDel22810个；平均发现159个结构变异，60个缺失变异，8个倒位变异，83个染色体内易位变异，6个染色体间易位变异；平均发现5,605个拷贝数变异，其中1,963个缺失，3,641个重复。针对POCD风险因素分层分析结果开展了系列研究，发现麻醉手术致认知损害与氧化应激激活CyPA-MMP9信号通路，损害血脑屏障有关; 氧化石墨烯减轻小鼠海马内β淀粉样蛋白改善POCD；疼痛是POCD重要影响因素之一，热量限制调节β-羟基丁酸恢复脊髓内自噬通量缓解炎性痛。右美托咪定调节巨噬细胞免疫表型缓解炎症反应降低POCD的发生，其作用与外周炎症反应的调节无明显相关性；1期高血压患者术后第1周警觉和执行网络功能仍有明显损害；局部镇痛技术、右美托咪定使用方法及七氟醚和丙泊酚麻醉对术前VAS>4分患者术后镇痛有明显影响，但对POCD的发生无明显影响。本研究对揭示POCD机制、预防或治疗具有重要的科学意义。