S1P在肿瘤细胞糖脂代谢异常及非可控性炎症向肿瘤癌转化中的分子调控

Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a bioactive sphingolipid metabolite involved in cellular metabolic networks.The abnormity of S1P in cellular metabolism level influences the balance of the ceramide–sphingosine–S1P rheostat and leads to the production and growth of cancer. We plan to focus on the metabolic abnormity of lipid in kidney cancer cells, and research the metabolic singularity of glucose and nucleic acid induced by lipid abnormity, and take the balance of S1P and ceramide as cut-in points to explore the regulating mechanisms of lipid molecules in the metabolism of glucose and lipid. Based on these findings, we hope to find new biologic markers of cancer so that we can provide theory evidence for the prediction, diagnoses and intervention of cancer. This program also intends to investigate the impact of different concentration of S1P on the inflammation networks through gene manipulation and chemical interferer, and then research the mechanism and critical condition of conversion from inflammation to cancer in order to lay the foundation of early detection and prediction of cancer based on the new markers represented by S1P.

S1P本身作为一种细胞的脂质代谢物会参与到细胞的整个脂质代谢网络中，其在代谢水平上的异常会影响Ceramide和S1P平衡，从而促进肿瘤的产生和生长。此项目通过研究S1P在肾肿瘤细胞脂代谢异常所伴随的糖代谢和核酸代谢异常信息，拟以S1P介导的脂质代谢异常为核心研究内容，以S1P与Ceramide 平衡走向为切入杠杆，探究脂质信号分子（群）在肿瘤脂代谢以及糖代谢中的调控机制；在此基础上，寻找指征肿瘤代谢异常的特征生物标志物，为肿瘤早期预测、诊断与干预提供重要理论依据。通过基因操纵和化学干预两种手段，研究不同浓度的S1P对炎症代谢网络的影响，进而研究非可控炎症向肿瘤转变的机制以及转化的临界状态，为建立以S1P为代表的脂质分子作为肿瘤早期发现、预测的标志性分子奠定基础，并阐明S1P在非可控性炎症向肿瘤转化过程中的作用机制、调控规律，为肿瘤的预测和诊断，以及防治提供新的标志物和靶点。

鞘氨醇磷酸酯（Sphingosine-1-phosphate，S1P），是由SK1（磷脂鞘氨醇激酶）和SK2两种激酶产生的鞘脂类代谢物，是一种具有生物活性的脂质信使，调节多种细胞的生理功能。S1P通过与其GPCR受体（S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5）结合，导致肿瘤发生发展。S1P代谢水平的异常所介导的S1P与神经酰胺之间的失衡在肿瘤发生发展中起重要作用。. 本项目以S1P介导的脂质代谢异常为核心研究内容，探究脂质信号分子（群）在肿瘤脂代谢以及糖代谢中的调控机制；在此基础上，寻找指征肿瘤代谢异常的特征生物标志物，为肿瘤早期预测、诊断与干预提供重要理论依据。主要研究内容包括：1）从肿瘤中S1P和Cermide平衡紊乱这一重要肿瘤脂质代谢异常现象入手，剖析S1P在肿瘤糖、脂代谢异常中的关键作用；2）建立以S1P为核心的动态肿瘤代谢信号网络，研究S1P调节肿瘤代谢网络关键节点的动力学性质，发现驱动肿瘤代谢异常的关键节点（群）；3）合成小分子化合物库，人工模拟S1P与Cer失衡介导的微系统对肿瘤代谢异常的影响，发现具有干扰肿瘤代谢异常的候选分子，为靶向S1P/Cer微系统的药物研究提供重要的分子探针。. 本项目基于结肠炎-癌网络动力学模拟, 我们发现在炎症环境下，肠上皮细胞向肿瘤细胞转变关键分子事件，预测防治炎性结肠癌的靶标及靶标组合，并通过与已有生物实验数据相比较，验证了网络模型的合理性。模拟扰动实验发现：在炎性微环境下，恶性转变后的细胞相较于转变前的细胞，对大多数单一扰动敏感性明显降低。而对结肠炎-癌网络多节点组合扰发现了一批可在炎性微环境下显著降低肿瘤细胞增殖概率，促进肿瘤细胞凋亡的节点组合，为炎性结肠癌的联合用药治疗和多靶标药物设计提供了理论基础。针对网络模型预测结果，我们采用基因干预与化学干预的手段进行了生物验证，证实了Ceramide和PI3K/AKT抑制剂可协同抑制炎性微环境下肿瘤细胞的增殖，并促进肿瘤细胞凋亡。我们设计合成了结构新颖的Ceramide衍生物，并在HT-29细胞上验证其与AKT抑制剂MK2206的联合用药效果。因此，开发Ceramide衍生物用于肿瘤的联合用药治疗具有潜在的临床应用价值和可行性。