含氮多环类药性化合物库的构建与创新药物发现及可视化研究

Compound library-based drug screening is one of the most promising method for new drug discovery. Therefore, the development of drug-inspired novel synthetic methods which can be applied for rapid building of drug-like small molecule chemical compound library is of significant importance. In this proposal, we will aim to develop efficient synthetic methodologies for the preparation of a series of chiral indole-spiro compounds and chiral tetrahydoisoquinoline compounds, respectively. With the synthetic compounds, we will be able to rapidly build a novel chiral nitrogen-containing polycyclic heterocycles library and explore their potential biological activities again Cancer and Alzheimer’s disease’s therapeutic targets. We will further take the Molecular Imaging that can provide non-invasive and real-time in vivo detection abilities to rapidly explore their PD and PK properties, early monitor their therapy efficacy, and study their molecular mechanism. We wish this study will provide a new method for personalized drug discovery for cancer and AD.

基于新颖化合物库的筛选是新药发现的一个重要途径。发展适合于药物研发的有机合成新方法和新技术，用于快速构建具有结构多样化的类药性小分子新化合物库，对创新药物研发具有非常重要的意义。本项目拟在前期发现两个候选新药的基础上，以药物分子优势骨架为核心，重点围绕具有广泛药学活性的手性吲哚螺环与手性四氢异喹啉类含氮多环化合物，开展高效的合成技术，快速构建化合物库，进行相关生物活性筛选以发现活性的先导/候选化合物；进一步结合分子影像技术开展活体层面的可视化探索，以期能更早期的探知这些化合物的体内特性（吸收、分布、代谢等）、相关疾病（癌症、阿尔茨海默病）疗效及其作用机制，为探索针对肿瘤或阿尔茨海默病等重大疾病的个性化药物研发提供基础。

在本项目的支持下，我们团队先后开发了一系列高效的有机合成技术，围绕吲哚、茚酮、四氢异喹啉、吲哚螺环等核心骨架构建了一系列结构多样的含氮多环化合物库；并基于化合物库筛选和进一步的结构优化，分别在阿尔茨海默症、前列腺增生、高血脂、糖尿病和肿瘤等重大疾病领域发现了5个临床新药分别进入I期、II期临床研究，2个候选药物（如抗抑郁药物DC043、抗肿瘤药物DC1024等）正在进行全面的临床前研究，预计在未来的1-2年将进入临床研究。另外，围绕候选药物的临床研究及作用机制，我们还开展了多种分子影像探针的设计和体内外成像的研究工作，力求进一步服务和促进重大疾病的新药研发。.在原定研究目标的指引下，我们研究团队紧密协作，圆满完成了各项预定目标，在含氮多环化合物库构建、新药研究、论文发表和人才培养等方面均取得了良好的成绩，产出了7个具有良好的成药性候选药物，并有5项实施了技术成果转化，在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、J. Med. Chem.等杂志上共发表119篇研究论文，培养博士研究生7名，硕士研究生8名，并打造了一支善于合作、勇于创新的科研人才队伍，为创新药物研究积累了丰富的经验。