tRXRa癌蛋白在非可控性炎症与肿瘤交互网络调控中的作用

我们前期的研究表明，核受体RXRa的一种N-端截短的tRXRa癌蛋白，通过一种非基因型作用机制参与炎症和肿瘤进展两种过程的调控，是炎症细胞如巨噬细胞与肿瘤细胞交互作用信号网络的关键调控者。我们还发现，非类固醇消炎药舒林酸及衍生物K-80003可选择性调控tRXRa依赖的信号网络，是tRXRa非基因型作用的一种新型配体，它可抑制肿瘤相关性炎症巨噬细胞内tRXRa介导的炎症信号网络，以及肿瘤细胞内tRXRa介导的增殖信号网络。本项目将基于这一重要发现的基础上，以乳腺癌为研究对象，以炎症和肿瘤发生的关键节点tRXRa为核心，深入研究tRXRa在非可控性炎症和肿瘤发生中的作用，并寻找能够特异性干预这一网络的新的方法。本项目的申请者是RXRa许多开创性工作的引领者，是国际上第一个靶向RXRa抗癌药物的发明者，在RXRa研究领域处于国际领先地位，本项目有望在炎症与癌症交叉领域取得重大突破。

研究计划要点：.（1）.阐述tRXR在调控巨噬细胞功能和炎症应激反应中的作用及机制，尤其是tRXR在TLR4信号通路中的作用；.（2）.阐述tRXR在肿瘤发生中的作用及分子机制，尤其是tRXR在TNFR1介导的增殖和死亡信号转导通路中的作用及其生死转换机制；.（3）.发现肿瘤相关性炎症反应信号转导网络中调控tRXR癌蛋白靶点活性的小分子化合物。.执行情况：.本项目在分子水平、细胞水平和动物模型等多个层面多种途径，围绕核受体tRXR癌蛋白为核心的信号转导网络，深入了解炎症应激反应对肿瘤发生发展的影响和发现新的治疗靶点和方法。通过本项目的研究，在国际主流杂志发表论文13篇，申请发明专利3项；后续申请到2014年度重点资助领域和研究方向（4）调控炎症恶性转化的新方法研究集成项目“tRXRα 调控非可控性炎症恶性转化网络的关键节点作用及新型调控机制研究”资助，另外申请到资助超过200万的其他项目和平台资助4项，总计金额1762.5万元。造就一支高水平的科研队伍，培养博士后研究人员1人，博士研究生6人，硕士研究生7人。已完成tRXR与TLR4信号通路的交互作用研究，发现tRXRα通过激活巨噬细胞NF-κB炎症信号网络促进肿瘤细胞的生长、侵袭及其作用机制，以及tRXRα通过激活肿瘤细胞NF-κB炎症信号网络促进肿瘤细胞的生长侵袭及其作用机制；揭示tRXR非基因型功能的新型调控机制——四聚化的作用及机制；发现RXR新型表面小分子配体结合位点，为发现以tRXRα为靶点调控肿瘤相关炎症反应信号转导网络的活性小分子提供了重要实验基础；发现线粒体在炎-癌转化过程中的关键节点作用；发现了一批靶向tRXRα调控肿瘤相关性炎症反应信号转导网络的小分子化合物，并对其中一些候选化合物进行了优化、改造，其中K-80003已完成临床前研究，正在向FDA与CFDA申请临床批件。项目团队获国家自然科学基金“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划的资助以来，在tRXR癌蛋白调控非可控性炎症与肿瘤发生交互关系方面取得了丰硕的研究成果，很好的完成了研究计划。