降血脂活性化合物对PCSK9的表观遗传调控机制研究

This study focuses on the “regulatory mechanism of biological molecules in physiological processes and pathological changes” in the research guide. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 is an important therapy target for novel hypolipidemic drugs. We have identified a compound DC371739 that can reduce the expression of PCSK9 and exhibit promising hypolipidemic effect. Previous study showed that this compound has different regulatory mechanism to PCSK9 from other known PCSK9 regulators, and the regulation is related to an important epigenetic protein p300. However, the details remain unknown. Basing on preliminary results, we hypothesize that DC371739 is involved in recruiting of a lysine acylation transferase, p300, to promoter of PCSK9 gene, in turn regulating PCSK9 expression by lowering histone acylation level in its promoter. In this study, we aim to reveal the epigenetic regulation mechanism of DC371739 underlying its hypolipidemic effect, which will shed light on the key points for chemical intervention of low-density lipoprotein cholesterin metabolism, and provide new insights on drug combination therapy for hypolipidemic and atherosclerosis.

该申请对应指南中的研究重点“研究生物大分子化学修饰在生理过程和病理变化中的调控机制”。PCSK9是新型降脂药物开发的重要靶点，我们前期研究发现候选药物DC371739能够抑制PCSK9表达，降低LDL-C水平，在金黄地鼠和食蟹猴两种动物模型中展现显著降脂作用。DC371739与已知PCSK9调控分子和PCSK9抗体药物的作用方式不同，与表观遗传调控关键蛋白p300相关，但作用机制尚不清楚。根据前期结果，我们推测该化合物干预组蛋白赖氨酸酰化酶p300在PCSK9基因启动子区域的募集，通过影响PCSK9启动子区域组蛋白酰化动态修饰水平，调节PCSK9表达发挥降脂作用。本项目拟探索DC371739对PCSK9的表观遗传调控机制，明确其发挥降脂作用的分子机理和作用机制，对揭示低密度脂蛋白胆固醇代谢通路的关键化学干预环节有重要意义，为联合用药降血脂及治疗动脉粥样硬化提供新的治疗思路和靶点。

心血管疾病是目前全球第一大疾病死亡原因，而高胆固醇引起的血脂异常是导致心血管疾病死亡的重大风险之一。本项目重点开展了降脂候选药物DC371739的作用机制研究，取得了系列性的研究成果。候选药物DC371739可剂量依赖地降低金黄地鼠和自发性高血脂恒河猴血清中TC和LDL-C水平。基于DC371739良好的体内外降脂作用和优良的药代动力学特性和安全性，该项目于2020年获得临床批件，开展I期临床研究。高血脂患者临床研究结果表明，DC371739口服给予40毫克剂量组可降低高血脂患者体内的TC和LDL-C水平。我们运用小分子化学探针，揭示了降脂候选药物DC371739独特的降脂新机制。首次发现高血脂治疗潜在新靶标HNF-1α和临床疗效监控生物标志物PCSK9和ANGPTL3，为高血脂症个性化临床研究奠定基础。另外，根据其独特的降血脂作用机制提出DC371739与阿托伐他汀钙联合用药方案，为他汀不耐受或者他汀治疗效果不佳的患者提供了治疗的潜在新策略。.在项目执行期间（2020.1-2022.12），本项目相关研究工作在国际学术期刊Cell Metab.、J. Med. Chem.上发表标注受本项目资助的论文共11篇。候选药物DC371739获得中国、美国、日本、韩国、俄罗斯、欧洲等国家专利授权，授权发明专利6项。培养博士研究生1名，硕士研究生2名，建立了一支降脂候选药物研发的研究团队。