HBV持续感染患者免疫的损伤机制

HBV是非致细胞病变病毒，HBV感染引起肝炎这一重大疾病是典型的免疫损伤致病，但免疫损伤的机制尚不清楚。本项目在国内外研究提示细胞免疫在HBV感染病毒清除和肝损伤具有核心作用及本课题组在HBV感染免疫研究取得的重要进展基础上，验证我们提出的免疫损伤"两波假说"，发挥具有良好临床患者研究队列的独特优势，在细胞和分子水平揭示其免疫损伤机制：①在免疫识别研究获得HLA-A2 背景HBV主要抗原表位组基础上，明确导致免疫损伤的HBV特异性CTL应答；②通过HLA-A2阳性、不同免疫活化状态、免疫损伤状态患者队列比较，明确肝内非特异性T细胞（旁观者）在免疫损伤发生中的作用和机制。通过上述研究，以证明本课题组提出的肝损害"两波假说"，在表位特异性水平上区分保护性细胞免疫和损害性细胞免疫，深化免疫损伤理论认识，为发展特异性免疫治疗手段提供科学依据。

本课题通过对乙肝各型病人（急性乙肝、慢性乙肝、携带者和部分重型肝炎患者，健康人作对照）T细胞频率差异，完成了患者观察T细胞应答与肝损害的关系，以及实验研究和临床病例资料的整理和分析。同时，开展了慢性和急性乙肝病人的随访调查，分析并比较不同队列病人表位特异性、非HBV特异性T细胞、LIL等与肝损害的关系，完成了大部改造表位特异性T细胞应答与疾病相关性研究。.另外，在HBV免疫损伤机制方面，通过大量临床标本检测及体外实验，阐明了HBV通过诱导抗原递呈细胞诱导IL23产生，经由IL17/IL23途径导致了肝损伤；我们也发现，随着HBV感染的深入，FoxP3+Treg 细胞上CD39的表达逐渐增强；当替米夫定长期治疗后CD4+T细胞亚群及其分泌细胞因子趋于正常，肝脏细胞的表观遗传指标也接近甚至恢复到正常指标。.通过本课题研究，我们在国际SCI收录期刊发表论著7篇，其中大于5分的3篇，最高影响因子8.1分；获得国家实用新型专利1项，申请国家发明专利2；项培养博士后1人，博士2人，硕士1人。