有机小分子与过渡金属协同催化的不对称sp3碳氢键功能化

C-H activation is one of the hottest topics in organic chemistry. In this field, sp3 C-H activation is more challenging. Although the application of various directing groups leads to the successful development of many new reactions with broad substrates scopes, the use of stoichiometric amounts of directing groups and the difficulty in stereoselectivity control are two major shortcomings. Hence, we design a novel catalysis method by combining an organocatalyst and a transition-metal catalyst, and aim to develop selective sp3 C-H functionalizations of aliphatic amines. Utilizing chiral organocatalysts, we hope to realize asymmetric sp3 C-H functionalizations, which will be applied in the enantioselective total synthesis of (-)-Mesembrine and (-)-Mesembrane. The ultimate goal of this project is to gain insights into the mechanistic aspects and the design of catalysis, whicl would provide new idea for reaction study in the future.

碳氢活化是当前有机化学界的研究热点之一。其中，非活化的sp3碳氢键活化更具挑战性。尽管在各种导向基团的辅助作用下，反应的类型和底物的范围都得到了大大拓展，可是化学计量的导向基团的使用和反应的立体选择性控制较难，仍然是该研究方向的两大不足。基于这些背景，本项目设计一种有机小分子与过渡金属协同催化的方法，拟研究脂肪胺的选择性碳氢键功能化，并实现手性有机小分子催化剂对反应的立体选择性的控制。最后，利用所发展的方法，完成对(-)-Mesembrine和(-)-Mesembrane的不对称全合成。本项目的目标是通过反应研究和机理研究，揭示反应规律，阐明反应机理，加深对这种协同催化的理解，为将来新反应研究提供新思路。

惰性化学键的选择性活化一直以来都是有机合成化学研究领域的难点和热点。其中，导向基团促进的碳氢键活化无疑是近二十年来该领域研究最深入且成果最显著的方向之一。然而，该研究方向尚存在一些重大问题亟待解决，例如：如何避免导向基团的引入与切除以缩短合成路线和提高合成反应的原子经济性、如何实现高对映选择性的碳氢键活化等。针对以上挑战，本项目选择脂肪胺、醛和酮等重要有机化合物的sp3碳氢键直接功能化为研究对象，探索了导向配体对碳氢活化反应的化学选择性、区域选择性以及立体选择性的促进与调控作用，开发了未保护的脂肪胺、醛和酮等化合物的高效、高选择性碳氢键功能化方法。与此同时，我们还研究了碘化物促进的芳烃直接溴化反应及其机理，以及烯丙基三甲基硅烷与芳香化合物的新偶联方法。以上研究所取得重要进展和成果包括：（1）实现了国际上首例由氨基导向的一级脂肪胺的γ-位碳氢键选择性芳基化，并发展了对α-氨基酸的侧链的高效、高选择性碳氢键活化，该方法有望用于各类含有氨基的药物分子、天然产物和多肽等的后期修饰；（2）以手性氨基酸为配体，实现了首例α-氨基醛的不对称β-位碳氢键芳基化，为含手性季碳中心的非天然α-氨基酸的合成提供了新方法；（3）实现了温和条件下分子碘催化的高效、高区域选择性的溴化反应，并通过动力学研究揭示了其反应的机理，为发展新的溴化方法提供了理论指导；（4）实现了无氟离子参与的较惰性的烯丙基三甲基硅烷与芳基碘化物以及芳基硼酸的高效、高选择性的碳碳偶联，为惰性碳硅键的活化提供了新的思路。以上成果已在国际重要学术期刊发表论文3篇，其它重要成果正在审稿中。