经皮耳迷走神经刺激对抑郁状态下TLR4/P2X7R/NLRP3介导中枢神经炎症的调控机制

Depression is a common mental illness, stress and neuro-immune co-exist in the pathology of this disease. Our previous clinical work showed that single use of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) is effective in the treatment of mild and moderate depression. Animal experiments showed that stress induces the activation of a wide range of inflammatory/ immune response signaling pathways in the rat brain, especially in the TOLL-like receptor/ NOD-like receptor signaling pathway, while taVNS can affect the activation of glial cells in multiple brain regions of depressive rats. In addition, taVNS can affect P2X7R and glial activation in multiple brain regions of depressed rats. Therefore, in this study, chronic mild unpredictable stress (CUMS) depression model rats as the research object, using research techniques in behaviour (open-field experiments, sugar water test and forced swimming test), and molecular biology (Immunofluorescence tracer technique, Western-Blot and Q-PCR ) to conduct a series of studies involveing taVNS antidepressant mechanism. Based on the above studies, we will eventually verify the hypothesis that “taVNS modulates neuroimmunity via TLR4/P2X7R/NLRP3 to improve behavioral activity in depressive rats”.

抑郁症是一种常见精神疾病，应激与神经免疫异常并存于其发病过程中。课题组前期临床研究表明，单独使用经皮耳迷走神经刺激(taVNS)可有效治疗抑郁症；动物实验发现，应激诱导了大鼠脑内广泛的炎症/免疫反应信号通路激活，尤其在TOLL样受体/NOD样受体信号通路上表现的更为明显，另外，taVNS也可对抑郁大鼠多个脑区的P2X7R及胶质细胞活化产生影响。因此，提出假说：taVNS通过调控TLR4/P2X7R/NLRP3信号通路的关键分子，影响胶质细胞活化，进而抑制中枢神经炎症，改善抑郁症状。本研究拟以慢性不可预知性应激（CUMS）抑郁模型大鼠为研究对象，采用行为学（旷场实验、糖水消耗实验、强迫游泳实验）、分子生物学（免疫荧光示踪、Western-Blot、Q-PCR）等研究手段，探究taVNS抗抑郁效应机制，为其临床应用提供证据支持。

抑郁症是一种常见精神疾病，应激与神经免疫异常并存于其发病过程中。课题组前期临床研究表明，单独使用经皮耳迷走神经刺激(taVNS)可有效治疗抑郁症，然而其相关分子机制仍未阐明，有鉴于此，本研究以慢性不可预知性应激（CUMS）抑郁模型大鼠为研究对象，主要关注两个问题（1、海马和前额叶是否与taVNS抗抑郁作用有关？2、taVNS针对ABVN皮肤感受区的这种刺激方式是否通过在海马和前额叶小胶质细胞中抗炎而发挥抗抑郁作用？），以中枢神经炎症为切入点提出科学假说“taVNS通过调控TLR4/P2X7R/NLRP3信号通路的关键分子，影响小胶质细胞活化，抑制海马和前额叶中神经炎症，进而改善大鼠抑郁症状”，并开展如下实验进行探究。.研究表明：1、CUMS可诱导大鼠出现一系列的抑郁样行为，包括抑制体质量增长，降低自发活动、探索行为水平，加重快感缺乏程度和绝望程度。taVNS和tnVNS干预均可明显改善以上状况，但taVNS起效较早且在一定程度上优于tnVNS。2、CUMS显著激活了大鼠海马小胶质细胞介导的免疫炎性反应，TLR4/P2X7R/NLRP3可能是介导神经炎症诱发大鼠出现抑郁样行为的重要环节。3、对以TLR4/P2X7R/NLRP3介导中枢神经免疫炎性激活进行广泛调节可能是taVNS发挥抗抑郁样行为效应优势所在，尤其是P2X7R可能在其中扮演更重要角色。