IGF-1R靶向PET-MRI探针对结直肠癌化疗疗效评价及光热/化疗协同增敏作用的实验研究

Prediction of the outcome and enhancement of the efficacy with chemotherapeutic drugs has significant meanings in choosing and applying clinical drugs in postoperative colorectal cancer. Research results show that there could be relationship between insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) expression and platinum-based chemotherapy resistance, however, prediction of the outcome in colorectal cancer with IGF-1R expression has never been reported. The recent study of our group proves that the affibody has good biocompatibility and targeted imaging capacity compared with other targeted imaging probe. As a new nanoparticle, Dopamine could be degraded by human body, own capacity of stronger near infrared absorption and coupling metal ion. Our group tries to explore the relationship between different IGF-1R expression level and platinum-based chemotherapy using 64Cu-NOTA-PEG-Fe2O3@PAD-PEG-ZIGF1R:4551 probe with colorectal cancer animal model and PET-MRI technique, analyze the effect of chemotherapy sensitization through near-infrared laser irradiation, and provide theoretical basis for prediction of the chemotherapy and enhancement of the efficacy in chemotherapy sensitization.

结直肠癌术后化疗药物的疗效预测和药效提高对临床药物的选择和使用具有重要的指导意义。国内外研究表明胰岛素生长因子1受体 （IGF-1R）表达水平可能与铂类药物化疗抵抗相关，但尚未见在结直肠癌疗效评价的研究报道。课题组的最新研究结果证明亲和体（Affibody）相对与其它靶向性分子具有良好的生物相容性和高度的靶向特异性成像能力，多巴胺作为一种新型人体自身可降解的纳米粒子具备较强的光吸收和耦合金属离子能力。本课题组拟利用结直肠癌动物模型和PET-MRI技术，研究64Cu-NOTA-Fe2O3@多巴胺-PEG -ZIGF1R:4551探针在无创评价结直肠癌IGF-1R不同表达水平与铂类药物化疗疗效关系中的价值；分析该探针在近红外光照射下的化疗药物增敏效果,为建立以IGF-1R为靶点结直肠癌化疗疗效评估及增敏治疗的新思路提供理论依据。

应用Affibody构建针对胰岛素生长因子1受体IGF-1R为靶点的新型多模态纳米探针进行结直肠癌诊断和治疗的研究，本课题组以超顺磁性氧化铁纳米颗粒为核心，包裹吸收近红外光（INR）的多巴胺(PDA)包壳,连接肿瘤靶向性多肽分子亲合体Affibody,构建诊治一体化新型靶向MRI纳米探针Fe2O3@PDA-PEG-Affibody。在结直肠癌荷瘤小鼠模型中，分别进行磁共振成像（MRI）和光热治疗（PTT）实验，分析MRI图像结果，绘制肿瘤生长曲线，评价其光热治疗效果。MTT及体内毒性实验表明，构建的靶向MRI纳米探针具有良好的生物相容性。结直肠癌荷瘤小鼠MRI图像显示，尾静脉注射对比剂Fe2O3@PDA-PEG-Affibody后肿瘤部位的信号明显降低，另外尾静脉注射Fe2O3@PDA-PEG-Affibody组的小鼠，肿瘤核磁信号减低程度明显低于注射Fe2O3@PDA-PEG组，核磁相对信号值降低68%。光热治疗实验结果表明，在808nm INR照射后以及在磁场辅助作用下，肿瘤部位注射纳米探针Fe2O3@PDA-PEG-Affibody组小鼠肿瘤完全消失，并且不再生长。构建具有良好生物相容性的靶向多功能T2WI 核磁成像对比剂纳米探针Fe2O3@PDA-PEG-Affibody，Affibody具有高靶向特异性，PDA具有稳定的光热治疗性能，提高了肿瘤诊断的敏感度和特异度。另外，在磁场的作用下，低剂量的Fe2O3@PDA-PEG-Affibody也具有良好的光热治疗效果，作为诊治一体化的靶向新型MRI纳米探针在肿瘤的诊断和治疗中具有较好的应用前景。同时，课题组进行PET-MRI纳米探针的研究，成功构建纳米探针Fe2O3@PDA-PEG-19F，结直肠癌荷瘤小鼠MRI图像显示，具有良好的T2WI成像效果，为进一步进行18F连接后的PET成像奠定了基础。