双靶向透明质酸纳米化疗药物的研制及PET疗效评价

Malignant tumors cause serious damages to the human's health. Chemotherapy is one of the main strategies for the clinical treatment of cancer, however, the lack of targeting capacity, severe side effects and poor water solubility largely limited chemotherapy drugs applications in clinic. To this end, hyaluronic acid nanodrugs were preparated due to several advantages: 1) low immunogenicity, good biocompatibility, biodegradable, improvided water solubility and stability and prolonged the half-life in blood; 2) through the active and passive targeting effect, improving the drug accumulations in the tumor cells, increasing the tumor's drug delivery efficiency and improving the effect of treatment; 3) encapsulated in hyaluronic acid based polymer nanoparticles (HANPs) anti-cancer nanodrugs are degrated and released by activated hyaluronidase in tumor sites, which reduces drug side effects caused by systemic diffusion. In this study, we will prepare the dual targeted HANPs' nanodrugs with independent intellectual property rights and test on five kinds of animal models. We will use 18F-FRGD2 and 18F-FDG micro PET/CT to accurately and noninvasively monitor the early therapy response during the therapy and evaluate the biochemical changes and metabolic states of tumor tissues early. This project is promising to provide new ideas for the design and synthesis of HANPs' nanodrugs and confirm the feasibility of monitoring the curative effect, providing the basis for its clinical translation.

恶性肿瘤严重危害人类健康，化疗是其主要治疗手段之一。但常规化疗药物缺乏靶向性，在杀灭恶性肿瘤的同时也不可避免的损伤正常细胞，从而出现不良反应，加之部分化疗药物水溶性差，严重限制了其临床应用。透明质酸纳米药物具有多种优点：1)生物相容性良好、可降解，改善药物水溶性和稳定性，延长在血液中半衰期；2)通过主动和被动双靶向作用，使药物在肿瘤细胞中蓄集，实现靶向给药，增加肿瘤的给药效率，提高疗效；3)封装在透明质酸纳米载体内的药物被肿瘤部位活化的透明质酸酶降解后释放，减少毒副作用。本研究拟合成一种具有自主知识产权的双靶向透明质酸纳米化疗药物，应用在五种肿瘤动物模型上，采用18F-FDG和18F-FRGD2小动物PET/CT分子显像，观察不同时间点肿瘤部位葡萄糖代谢和新生血管变化。本项目有望为透明质酸纳米化疗药物的设计、合成提供新思路，实现PET/CT多角度早期监测其疗效的目标，为其临床转化提供依据。

恶性肿瘤严重危害人类健康，化疗是其主要治疗手段之一。但常规化疗药物缺乏靶向性，不可避免地损伤其他正常细胞，引发不良反应，此外部分化疗药物水溶性差，严重限制了其临床应用。利用透明质酸纳米颗粒携载化疗药物可制备生物相容性良好、可降解，并改善药物水溶性和稳定性，延长药物在血液中半衰期。一方面，其可通过受体主动和纳米材料“延时滞留效应”被动双靶向作用，富集于肿瘤细胞，实现靶向给药，增加肿瘤的给药效率，提高疗效。另一方面，透明质酸纳米载体被肿瘤部位活化的透明质酸酶降解后才释放化疗药物，可减少对其他正常器官的损伤。本研究合成了一种双靶向透明质酸纳米化疗药物HANP/HCPT，相比于单纯HCPT 对五种肿瘤细胞具有更高的细胞毒性。同时在MDA-MB-231乳腺癌肿瘤模型治疗中，HANP/HCPT具有显著的疗效，而对主要器官组织并未有明显的损害。本研究中采用18F-FDG小动物PET/CT显像，观察治疗前后不同时间点肿瘤部位葡萄糖代谢的变化来监测疗效。为了进一步增强靶向性，透明质酸纳米药物中引入氧化铁纳米颗粒，实验数据表明该纳米药物在磁场的引导下可有效地靶向肿瘤处，增加疗效，并可通过MR监测药物分布。此外，我们还将透明质酸纳米化疗药物拓展至光动力治疗中，将透明质酸纳米粒子与光敏剂结合，提高光敏剂靶向性，增强了光动力治疗的效果。此外，为了解决肿瘤内氧气含量少的问题，将二氧化锰纳米颗粒包覆于光敏剂内，明显提高肿瘤环境内的氧含量并增强了光动力疗效。在疗效监测方面，我们开发标记了双重靶向性分子探针99mTc-Glu-c（RGDyK）-Bombesin，靶向整合素αvβ3和胃泌素释放肽受体（GRPR），并应用于荷瘤小鼠模型和临床病人的肿瘤疗效监测。临床数据显示99mTc-Glu-c（RGDyK）-Bombesin SPECT显像能区分良性和恶性肿瘤，具有较高的灵敏度，为抗肿瘤药物疗效评价打下了基础。.综上，本研究中设计合成的透明质酸纳米化疗药物疗效显著，改善了传统化疗药物的弊端，为透明质酸纳米化疗药物的设计、合成提供新思路，实现多角度早期监测其疗效的目标，利用18F-FDG PET/CT显像监测透明质酸纳米药物疗效，为临床转化透明质酸纳米药物提供了有力支持。