Mer受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮发病中分子机制的研究

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以复杂的免疫学异常为特征的全身性自身免疫性疾病。其发病过程伴有单核巨噬细胞系统的明显异常以及B淋巴细胞的高度活化，引发体内凋亡细胞清除障碍并诱导多种自身抗体的产生，最终导致机体多系统、多器官的免疫损伤。近年来研究发现，Mer受体酪氨酸激酶（MerTK）在体内凋亡细胞清除、炎症因子释放以及B淋巴细胞活化等方面都有重要作用，但其在SLE发病中的作用及作用机制仍然不清。本课题将利用Mer敲除小鼠，研究MerTK在不同的自身免疫复合物调节TLRs配体诱导的巨噬细胞激活中的作用；探讨MerTK在动物体内、外B淋巴细胞活化中的作用机制；进一步从蛋白水平、mRNA表达水平及组织表达水平探讨MerTK在SLE发病中的分子机制，为探索SLE新的免疫治疗靶点提供试验依据。

【研究背景】Mer是TAM受体酪氨酸激酶（Tyro3/Axl/Mer Receptor Tyrosine Kinase, TAM TK）受体亚家族成员之一。生长阻抑特异性蛋白6（Gas6）和蛋白S是其共同的配体。蛋白S或Gas6通过与凋亡细胞胞膜外的磷脂酰丝氨酸以及吞噬细胞表面的TAM TK受体结合，发挥凋亡细胞清除作用及维持机体免疫系统的平衡。Mer、Axl 、Tyro3 TK及其配体的异常可能导致凋亡细胞清除障碍并出现免疫调控失衡，从在参与SLE发病。【研究内容】 1、探讨Mer受体在自身免疫复合物诱导的巨噬细胞功能中的调节作用；2、比较Mer TK/AxlTK在SLE及健康对照者外周血CD14+单核/巨噬细胞表面、血浆中及mRNA水平表达的差异。4、探讨血浆蛋白S和Gas6在SLE中的临床意义。5、探索MerTK、AxlTK及Tyro3TK在SLE中的血清学诊断意义；6、探索MerTK及AxlTK LN患者中肾脏病理的表达情况。【研究结果】 1、MerTK抑制免疫复合物介导的炎症反应； 2、SLE中，单核/巨噬细胞表面Mer TK的表达水平及可溶性Mer TK 水平均显著升高，且均与SLE疾病活动性、自身抗体的产生以及狼疮肾炎的发生明显相关。3、SLE患者中单核/巨噬细胞表面Axl TK的表达显著降低，并与SLE疾病活动性负相关；血浆可溶性Axl TK水平显著升高， 与SLE疾病活动度正相关，并与SLE患者血液系统累及、自身抗体产生以及狼疮肾炎的发生有关。4、蛋白S浓度和Gas6浓度在SLE中均明显下降。SLE中，血浆蛋白S水平与SLE患者血液系统损害、补体降低以及自身抗体形成密切相关；而Gas6水平与SLE患者发热、皮疹、肾损害的发生相关。5、SLE患者血清中sMer、sAxl及sTyro3TK均显著高于疾病对照组及健康对照组，其中sAxlTK具有较好的特异性和敏感性，分别为91.4%和41.3%。 6、LN患者MerTK及AxlTK在肾脏病理中的表达均显著升高，MerTK的表达水平与LN病理分型有关。【科学意义】本题首次发现Mer、Axl受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮中外周血单核/巨噬细胞表面及肾脏组织病理中表达异常，且与SLE的病情严重程度和活动程度相关，为进一步揭示SLE的发病机制提供实验基础；血浆中 Axl作为生物标志物可用于系统性红斑狼疮早期诊断。