Axl受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮单核/巨噬细胞极化调控中机制的研究

Systemic Lupus Erythematosus is a systemic autoimmune disease with complex immunological abnormalities characterized by elevated levels of autoantibodies and deficient clearance of apoptotic debris leading to multiorgan involvement.Axl receptor tyrosine kinase plays an important role in promoting apoptosis,regulating release of inflammatory cytokines,and polarizing monocyte/macrophage. Mer TK and Tyro3 TK can be cross-talked and trans-activated by Axl TK,suggesting functional interaction among TAM TK family on immunological regulation.However, at present there are few studies on the interaction of Axl TK with Mer TK and Tyro3 TK.In our study, AXL TK gene knockout female mice are used to explore the polarization function of Axl TK signaling pathway on monocyte/macrophage subtypes firstly. For the interaction between Axl TK and Mer TK or Tyro3 TK, plasmid transfection and siRNA interference will be performed .Then monocyte/macrophage culturing system will be applied to studying the mechanism of Axl TK in clearance of apoptotic cells and inflammatory response of innate immune system .In summary, this study will explore the regulatory function of Axl receptor tyrosine kinase on monocyte/macrophage from molecular level, celluar level and animal level, trying to provide new evidence for selectively targeting it for SLE therapies.

系统性红斑狼疮（SLE）是以复杂的免疫学异常为主要特征的全身性自身免疫病，其发病过程中伴有凋亡细胞清除障碍并产生多种自身抗体，最终导致多系统、多器官的免疫损伤。研究发现，Axl受体酪氨酸激酶（TK）在凋亡细胞清除、炎症因子释放以及单核/巨噬细胞活化等方面都有重要作用，但其在SLE发病中的作用及作用机制至今仍然不清。本课题将利用Axl TK基因敲除小鼠进一步探讨Axl TK对体内、外单核/巨噬细胞的极化作用及作用机制；通过质粒转染和小干扰RNA技术探讨Axl TK与其它亚家族成员间的相互调节作用；利用人CD14+单核/巨噬细胞，探讨Axl TK在SLE凋亡细胞清除以及炎症反应中的作用机制；进而从分子水平、细胞水平、动物模型三方面探讨Axl TK对SLE单核/巨噬细胞极化的调控机制，为探索SLE新的治疗靶点提供实验依据。

【研究背景】Axl受体酪氨酸激酶是TAM受体酪氨酸激酶（Tyro3/Axl/Mer Receptor Tyrosine Kinase, TAM TK）受体亚家族的成员之一。单核/巨噬细胞（Mo）亚群异常是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）发病的主要原因之一。Axl TK可能导致Mo极化异常从而参与SLE发病。【研究内容】 1、探讨可溶性AxlTK和同家族成员Tyro3TK在SLE中的临床意义。2、探索AxlTK在狼疮肾炎（lupus nephritis, LN）患者中肾脏病理的表达情况。3、研究单核/巨噬细胞亚群在SLE发病中的作用。4、研究Axl TK在单核/巨噬细胞极化中的作用。【研究结果】 1、SLE患者血清sAxlTK和sTyro3TK水平明显升高，且sAxlTK水平与自身抗体产生、血液系统和肾脏系统损害等相关。 2、LN患者AxlTK在肾脏病理中的表达显著高于肾病综合征患者。3、SLE的CD16+Mo比例明显上调；SLE中Mo各亚群均可促进Th17细胞效应；SLE的Mo各亚群均可促进致病性PB细胞的分化，并促进B细胞产生IgG。4、Axl TK促进单核/巨噬细胞M2亚型的极化，而抑制M1亚型的极化。【科学意义】本研究发现AxlTK在SLE中外周血及肾脏组织病理中表达异常，且与SLE的病情严重程度和活动程度相关；血浆中可溶性 Axl作为生物标志物可用于系统性红斑狼疮的诊断。致病性CD16+单核/巨噬细胞的比例在系统性红斑狼疮中明显上调，并通过促进T淋巴细胞和B淋巴细胞异常分化，从而在SLE的致病机制中发挥作用。