虚拟筛选指导下鹅绒藤属中IMPDH抑制剂的快速发现及构效关系研究

Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is the rate-limiting enzyme for the guanine nucleotide synthesis pathway.IMPDH inhibitors can be used to treat autoimmune disease, viral infections and cancer. Mizoribine and mycophenolic acid are currently used in clinic targeting IMPDH. Our previous study demonstrated that four aglycones from the genus of Cynanchum have potent inhibitory effect on IMPDH based on virtual screening, and one of the aglycones and its derivatives have been shown to biological activity.Thus,the aim of the present study is to elucidate the chemical components with different skeleton from C. atratum、C. glaucescens、and C. paniculatum. We will evaluat all compounds for their IMDPH inhibitory activity in vitro, and then reveal their structure-activity relationship with the aid of computer. So far, there is no report on C21 sterols as IMPDH inhibitors. Herein, the present can offer novel lead compounds of IMDPH inhibitors,and offer some chemical and pharmalogical proof for the furter exploring of the plant from Cynanchum. Furthermore, the present an new method to quickly found bioactive metabolites in nature.

次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径的限速酶。IMPDH抑制剂可用于自动免疫性、病毒感染及肿瘤等疾病的治疗。目前以该靶点的上市药物有咪唑立宾和霉酚酸。前期研究中我们采用虚拟筛选的方法发现鹅绒藤属中的四种苷元对IMPDH均具有很强的抑制作用，并通过实验验证了其中的一种苷元及其衍生物的生物活性。本项目拟对鹅绒藤属的药物植物（白薇、徐长卿、柳叶白前)进行深入的化学成分研究，以获得另外三种不同母核的C21甾体苷。然后对所获得的甾体苷进行IMPDH抑制活性评价，并在计算机辅助下，完成其构效关系研究。 C21甾体苷的IMPDH抑制作用迄今国内外尚无报道，因此本研究可为C21甾体苷作为新型IMPDH抑制剂的深入开发提供导向，同时也为鹅绒藤属的药物植物开发提供化学和药理上的依据。另外本项目也丰富天然活性成分快速发现的方法-虚拟筛选。

次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径的限速酶。IMPDH抑制剂可用于自动免疫性、病毒感染及肿瘤等疾病的治疗。本项目对三种鹅绒藤属植物青阳参、白薇、竹灵消中的C21甾体苷进行了分离鉴定。从三种植物中共分离得到了42个化合物，鉴定了其中的38个，其中新化合物19个。采用脾淋巴细胞增殖抑制活对对部分化合物进行了免疫调节活性评价，发现绝大多数化合物对ConA诱导T淋巴细胞具有一定免疫抑制活性，其中化合物9活性最强，并且呈剂量依赖关系；而对LPS诱导B淋巴细胞绝大多数化合物表现免疫增强活性，部分化合物在低剂量下表现出增强活性，而高浓度表现为抑制活性。初步构效关系表明苷元中20位羰基以及12位羟基对于活性保持很重要，另外糖的类型及构型对活性也非常重要。采用Elisa法对部分化合物进一步进行了IMPDH活性的评价，发现2个化合物具有较好的抑制活性。本项目的实施初步阐明鹅绒藤属植物的民间治疗风湿类疾病的药效物质基础及机制，对于该属植物的开发应用具有一定的参考价值。