玉簪属植物中胆碱酯酶抑制剂的发现、半合成及构效关系

老年性痴呆（AD）是威胁老年人生命的四大疾病之一，而乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前治疗AD的首选药物。已上市的5个AChE抑制剂中，来源于天然产物的药占了3个。我们的前期研究发现，玉簪属植物玉簪中含有的Galasine型生物碱对AChE有显著的抑制作用，其活性与美国食品与药品管理局（FDA）批准使用的AD治疗药物加兰他敏相当。该种骨架类型生物碱的AChE抑制活性是首次发现，其合成研究也未见报道。本研究拟通过分离及半合成的方法富集该类生物碱的样品量，开展其衍生物的合成，并进行AChE与丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制活性筛选，通过构效关系研究对其结构进行优化。其意义在于：该类生物碱活性的发现，可以丰富AChE抑制剂的结构类型，并可为多靶点AChE抑制剂及选择性的AChE或BChE抑制剂的研究提供候选结构；通过半合成的研究为进一步的全合成研究打下基础；为深入的作用机制研究提供物质保证。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）又称老年性痴呆，是老年人的常见病。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前缓解AD早期症状的主要临床药物。而丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）的抑制对AD中、晚期患者具有潜在的治疗价值，选择性的BChE抑制剂或胆碱酯酶双重抑制剂成为AD治疗药物的发展方向之一。本项目从玉簪属植物中发现具有AChE抑制活性的苄基苯乙胺类成分。其中的Galasine型生物碱活性比较突出，其生源可能来自石蒜碱。因此，我们设计了从石蒜碱合成Galasine型生物碱的半合成路线。但由于关键步骤的反应没有实现，Galasine型生物碱的合成最终没有完成。考虑到石蒜碱与Galasine型生物碱结构的相似性，本项目也对石蒜碱的结构进行修饰。对合成的化合物进行AChE与BChE抑制活性筛选，发现了一系列的活性化合物。构效关系分析表明，石蒜碱衍生物具有1-O-(甲硫)甲基取代时活性强于1-O-乙酰基取代；酰化或醚化的石蒜碱及石蒜碱-2-酮的BChE抑制活性优于AChE抑制活性；石蒜碱C-2氧化后，抑制活性降低。另外，还合成了石蒜碱二联体衍生物，它们对AChE与BChE也具有双重抑制活性。连接两个石蒜碱单体的碳链长度对活性有明显影响，链的长度愈大，活性愈强（C12>C10>C8）。石蒜碱在植物中含量较高，结构也比Galasine型生物碱简单，因此其衍生物更具有新药研发的潜力。