对-壬基酚宫内暴露对子代肥胖影响及作用机制研究

A large number of epidemiological studies have demonstrated that human living environment (e.g., industrial pollution) and life‐style (e.g., overeating and lack of physical activity) have profound influences on obesity. Studies showed that “environmental obesogens” interfered with the body’s homeostatic controls and and contributed to the development of obesity. Some adult-onset obesity may be stemmed from the in utero and early developmental exposures to environmental obesogens. This hypothesis provides a new paradigm for biomarker discovery and early intervention in obesity. Nonylphenol (NP), a class of environmental endocrine disruptor, is widely dispersed in the environment. Our previous studies showed that 4‐NP promoted 3T3‐L1 preadipocytes to differentiate into mature adipocyte. In this proposal, we will investigate whether in utero exposure to different doses of 4‐NP at critical periods of differentiation have an effect on developmental programming fpr obesity in offsprings. Furthermore, we will explore its underlying molecular mechanism. This study will be significant for the establishment of the link between environmental factors in early development and obesity.

近年的流行病学研究显示，人类生存环境的变化（如工业污染）、生活方式的改变（缺少体力活动和过度的热量摄入）是导致肥胖流行的重要原因。2007 年国际上首次提出“环境致肥因子”的概念，为肥胖成因的环境因素研究提供了全新思路。成年疾病与健康从胎儿发育期开始的假说，为在胎儿发育期研究环境致肥因子对后代肥胖的程序性影响提供了新途径，也为发现该时期生物标志物和开展肥胖的早期干预乃至宫内干预提供了可能性。壬基酚是我国环境污染中常见的一类环境内分泌干扰物，我们的前期研究表明对-壬基酚可以在体外诱导前脂肪细胞系向脂肪细胞分化。本项目将通过妊娠小鼠在脂肪组织发育敏感期不同剂量的对-壬基酚宫内暴露，研究对子代肥胖及其代谢的程序化作用，并分别从体内、外水平揭示对-壬基酚对脂肪细胞分化过程的分子调控作用，为深入研究肥胖发生的环境因素及其作用机制提供基础。

流行病学研究表明，发育窗口期暴露于环境内分泌干扰物可以诱导脂肪细胞分化，增加肥胖发生的风险。国内外学术界对壬基酚致肥作用研究开展较晚，学术成果相对匮乏。在本研究中，我们分别从体内、体外水平揭示4-NP对脂肪细胞分化的诱导效应，探索可能的分子机制。结果显示，4-NP以剂量-应答的方式诱导3T3-L1前脂肪细胞分化；通过激活雌激素受体ER、脂肪细胞分化过程中的特异性转录因子PPAR γ及其相关靶基因进而诱导脂肪细胞分化；同时，4-NP 诱导PPAR γ活性增强是通过ER介导的。体内实验结果表明，低剂量的4-NP可以干扰脂肪细胞生成和脂质生成通路中的关键转录因子及其下游调控基因。围产期暴露于低剂量的4-NP可以诱发后代成年仔鼠体重和体脂含量增加，并进一步引起血脂和血糖水平的升高。本研究结果提示，围产期暴露于低剂量的4-NP可以增加后代肥胖发生的风险，它可能作为一种潜在的化学诱导因子诱发肥胖及相关疾病发生。