复苏后心功能障碍的细胞、分子机制及相关可干预信号通路探索

Postresuscitation myocardial dysfunction is related to the mortalty of patients who survived from initial resuscitation. Our previous study have shown that the abnormalities of of sarcoplasma-mitochondrial unit Ca2+ handling proteins and myocardial connexin 43 play an essential role in the mechanisms of postresuscitation myocardial dysfunction. Furthermore, it is suggested that PI3K-Akt-NO signaling pathway might have the potential to modulate these pathological process during arrest-CPR phase and early phase postresuscitation. In the present study, we plan to investigate whether the modulation of PI3K-Akt-NO pathway can improve postresuscitation myocardial dysfunction by modulating the function of sarcoplasma-mitochondrial unit Ca2+ handling proteins and myocardial connexin 43 protein during arrest-CPR phase and early phase postresuscitation.The involvement of relevant proteins and signaling pathways wll also be studied.

复苏后心功能障碍是影响复苏预后的重要环节，其机制不同于其他局部心肌缺血再灌注模型，但其机制尚不清楚，也缺乏有效治疗手段。本研究团队的前期研究结果提示肌浆网—线粒体单位Ca2+调控蛋白损伤和心肌细胞间连接蛋白Cx43损伤是其中的两个关键环节。总结一国外最新相关研究和我们的前期研究的基础上推测，PI3K-Akt-NO及相关信号通路可能在上述损伤过程中发挥重要的调控作用，并可能具有减轻骤停—复苏和复苏后早期两个阶段心肌损伤的潜在可能。本研究拟在心肺复苏模型中，采用各种基因干预技术或药物干预PI3K、Akt、NO及各下游激酶的表达及活性，采用各种分析和检测方法，从骤停—复苏和复苏后早期两个阶段，从系统、细胞和分子水平全面研究PI3K-Akt-NO信号通路在复苏中通过调控肌浆网、线粒体损伤和心肌细胞间连接蛋白损伤从而改善复苏后心功能，并深入探索上述过程的相关蛋白靶点和分子机制。

目前复苏后心功能障碍机制尚不清楚，其药物治疗手段也十分有限。本研究建立心跳骤停—心肺复苏的体内模型，深入研究了在复苏中提高一氧化氮（NO）水平能否通过NO相关信号通路的调控作用从而改善复苏后心功能障碍，同时研究了心肌肌浆网Ca2+调控与上述保护作用分子机制的关系。研究结果发现，在心跳骤停—心肺复苏过程中，激活PI3K-Akt-NO信号通路能通过上调NO水平，进而激活其下游信号通路NO-PKG-cGMP，从而减轻复苏后机体炎症水平，心肌细胞损伤以及改善复苏后心功能障碍。作为参与心肌缺血再灌注损伤的重要基本机制，肌浆网Ca2+调控蛋白PLB的磷酸化调控是上述NO相关信号通路保护作用的重要具体蛋白靶点。同时，通过在复苏中给予静脉药物（如rhEPO）能通过上述机制改善复苏后心功能障碍。上述结果提示了潜在的改善复苏后心功能障碍的可干预的信号通路，相关下游蛋白靶点，以及可能的给药方案，为探索心肺复苏高级生命支持中的新的药物支持方案提供了重要的线索和进一步研究的依据。