肾上腺素联合艾司洛尔对复苏后心肌β-肾上腺素能受体信号通路及线粒体的影响

Now sursival and hospital discharge rate of cardiac arrest patients is still low, and cardiac dysfunction after resuscitation is one of the main reasons. Currently, the role of epinephrine （EP） during CPR is controversial.Our early studies have confirmed that β-adrenoceptor (β-AR) signaling was involved in the mechanism of post-resuscitation myocardial dysfunction. We hypothesized that the combination of epinephrine and esmolol could improve the α-adrenergic receptor effects of EP for ROSC, which increases coronary perfusion pressure via systemic arteriolar vasoconstriction and maintains peripheral vascular tone. In contrast to the α-adrenergic receptor effects, the β-adrenergic receptor effects of EP has been prevented. Based on this hypothesis, in this project the porcine model of 8 min fibrillation ventricular is established, and pigs are randomly divided into normal control group, saline control group, epinephrine group, esmolol group and epinephrine plus esmolo group. Changes of hemodynamic indexes, oxygen metabolism parameters, β-receptor density, the expression of calmodulin, structure and function of myocardial mitochondria, oxidative stress and apoptosis are compared. We hope to investigate the mechanism of cardiac dysfunction and the effect of esmolol on myocardial beta adrenergic receptor signal transduction pathway, structure and function of mitochondrion and intracellular Ca2+ concentration, provide new theoretical evidence of esmolol for the therapy of cardiac dysfunction after resuscitation.

目前心脏骤停（CA）患者存活出院率依然很低,复苏后心功能障碍是主要原因之一。研究表明，复苏时应用肾上腺素可致心功能障碍加重，我们前期工作已证实，β-肾上腺素能受体（β-AR ）信号通路严重受损与复苏后心功能障碍有关。为此，我们假设在CPR时联合应用肾上腺素与艾司洛尔既发挥其α受体效应增加冠脉灌注压及平均动脉压，又可阻断其β受体效应，有可能改善复苏后心功能障碍，提高CA后存活出院率。基于此，本项目通过猪8分钟室颤模型，随机分为正常对照组、盐水对照组、肾上腺素组、艾司洛尔组，肾上腺素联合艾司洛尔组，通过比较血流动力学、氧代谢参数、心肌细胞β受体密度、钙调蛋白表达、心肌线粒体结构和功能、氧化应激及细胞凋亡的变化，以探讨加用艾司洛尔是否能改善复苏后心功能障碍，并阐明其改善机制是否通过心肌β-AR 信号通路及线粒体结构和功能对心肌细胞内钙浓度影响而实现的，为其治疗复苏后心功能障碍提供新的理论依据。

2014年1月起，本课题组正式开始国家自然科学基金资助课题《肾上腺素联合艾司洛尔对复苏后心肌β-肾上腺素能受体信号通路及线粒体的影响》的研究工作，研究课题组组成后，课题按照年度计划开始实施. 至2017年12月，已超额完成所有动物实验；有关复苏后的各阶段血流动力学及氧代谢指标的的基础数据已经获得并留取病理标本，病理图像已经获得；实验数据统计已经已经完成；大多实验成果已在国内外权威杂志发表。.在此基础上，我们还进行了相关的其它实验研究，如在部分动物CPR过程中使用了磷酸二酯酶（PDE-V）选择性抑制剂——西地那非，并评价了其对心肺复苏后心功能的改善效果；在除颤过程中，部分动物使用了传统中药-参附注射液，并进行了与肾上腺素的复苏效果对比，同时评价了其在复苏后免疫功能紊乱及心肌细胞能量代谢水平方面的保护作用，另外，我们还发现亚低温可减轻脑水肿，减轻血清及脑组织Ang-2与ang-1表达失衡，增加脑组织p-Tie-2表达，这可能为亚低温脑保护的机制之一，相关成果已经发表。