miRNA-mRNA双层功能网络分析及其在复杂疾病中的应用研究

It is one of the hot research topics recently that the analysis of the human complex disease based network level. Based on functional link, functional network can integrate multiple interaction types to combine various molecular networks, which provides new ways for the study of the pathogenesis of complex disease. In this project, we will first construct the bilayer functional network involving miRNA-gene regulations and targeted gene-gene interactions; according to the miRNA-mRNA bilayer network has features different from the traditional single-molecule or single-layer biological networks, we present a new algorithm based on miRNA clusters expansion, which can realize the identification of bilayer regulatory modules with synergy and high cohesion; we then apply kernel matrix dimension reduction model for identifying functional modules that are related to a query disease. This model integrates different omics data including functional module membership and disease semantic similarities. Besides, in order to discover the novel disease-related miRNAs, we will combine the label information and the maximum information flow by ensemble learning to optimize relationships between a query disease and candidate miRNAs. The completion of this project will provide new avenues in utilizing miRNA-mRAN functional network to analyze the complex diseases. Moreover, this project will also provide the theoretical foundation to seek the potential drug targets for the complex diseases on the network level.

基于网络水平的复杂疾病分析是近来的研究热点之一。功能网络作为一种基于功能连接的网络模型，可以整合不同相互作用类型而实现多种分子网络的融合，为研究复杂疾病的发病机制提供了新的途径。本项目首先构建包含miRNA调控作用及靶基因相互作用的双层功能网络作为基础，针对miRNA-mRNA双层功能网络有别于传统的单分子或单层生物网络的特点，提出基于miRNA簇扩展的模块发现方法，实现具有协同性和高内聚性的双层调控模块的识别；随后基于由功能模块网络和疾病语义相似性网络组成的多源异构数据，利用核矩阵降维模型查找致病模块；最后通过集成学习整合疾病与候选miRNA之间的标签信息及其最大信息流，揭示与复杂疾病发生相关的miRNA。本项目的完成将为miRNA-mRNA功能网络在复杂疾病分析中的应用提供新思路，同时为寻找治疗复杂疾病的潜在药物靶点提供网络水平上的科学依据。

生物网络作为一种复杂网络是近些年研究热点之一。基于生物网络的研究有助于清晰的认识生物分子间复杂的作用关系，同时也能够系统地探索各分子的协同作用规律。本项目以生物网络为主要研究对象，以复杂网络理论、推荐系统、机器学习、深度学习等方法为技术手段，在充分利用miRNA调控作用及靶基因相互作用数据基础上，构建相应的生物功能网络，并提出多个算法来挖掘网络中重要的调控模块及识别具有潜在预后价值的致病非编码RNA。项目首先从数据库中获取了miRNA-lncRNA、miRNA-mRNA 和mRNA-mRNA 相互作用数据及与疾病相关的miRNA、mRNA 及lncRNA 表达谱数据。随后，设计了一种基于联合正交非负矩阵分解的调控模块发现算法，同时采用L1正则化范数和基于网络的正则化约束条件来提高模块识别的准确性。为了识别与疾病发生发展相关的非编码RNA，我们开发了多种基于网络一致性投影的预测方法及其与网络嵌入算法结合的计算模型。最后，为了捕获非编码RNA与疾病之间的非线性关系，我们设计了多种基于图神经网络的关联预测模型，进一步提高了预测的准确性和可靠性，并利用生存分析验证了所识别致病因子潜在的预后价值。除此之外，我们还进行了药物组合预测和关键蛋白质识别相关的研究，包括采用图协同正则化和对称元路径方法进行协同药物组合推断。本项目通过计算模型对功能网络中重要的调控模式和致病因子进行了预测，该研究成果为寻找治疗复杂疾病的潜在药物靶点提供了网络水平上的科学依据，具有重要的科学和转化价值。